Chemoimmunoterapia
Chemoimmunoterapia to chemioterapia połączona z immunoterapią . Chemioterapia wykorzystuje różne leki do zabijania lub spowalniania wzrostu komórek nowotworowych; immunoterapia wykorzystuje zabiegi stymulujące lub przywracające zdolność układu odpornościowego do walki z rakiem. Powszechnym schematem chemioimmunoterapii jest CHOP w połączeniu z rytuksymabem (CHOP-R) w przypadku chłoniaków nieziarniczych z komórek B.
Linki zewnętrzne
Wstęp
Terapia onkologiczna ewoluowała w kierunku strategicznej integracji różnych metod leczenia w celu optymalizacji szans na wyleczenie. Chirurgia i radioterapia są stosowane w celu uzyskania kontroli miejscowo-regionalnej, podczas gdy terapie systemowe (chemioterapia, hormonoterapia, terapie ukierunkowane molekularnie i terapie wspomagające (bisfosfoniany)) są stosowane do kontrolowania rozlanej choroby (w nowotworach hematologicznych) lub choroby, która rozprzestrzeniła się poza pierwotną miejsce (w guzach litych). Trendem stało się łączenie różnych terapii w leczeniu raka, nie tylko między różnymi typami terapii, ale także wieloma lekami o uzupełniających się mechanizmach. I te kombinacje mają lepszy wpływ na pięcioletni wskaźnik przeżycia i opóźnianie nawrotu nowotworu.
Chemoterapia
Na początku XX wieku słynny niemiecki chemik Paul Ehrlich zaczął opracowywać leki do leczenia chorób zakaźnych. Był tym, który ukuł termin „chemioterapia” i zdefiniował go jako stosowanie chemikaliów w leczeniu chorób, był także pierwszą osobą, która udokumentowała skuteczność modeli zwierzęcych w badaniach przesiewowych szeregu chemikaliów pod kątem ich potencjalnego działania przeciwko chorobom, osiągnięcie, które miało poważne konsekwencje dla rozwoju leków przeciwnowotworowych. Podczas II wojny światowej narodowy program rozwoju leków pojawił się jako Narodowe Centrum Usług Chemioterapii Raka. A dobre przykłady leczenia ostrej białaczki dziecięcej i zaawansowanej choroby Hodgkina zachęciły ludzi do badań przesiewowych większej liczby substancji chemicznych o działaniu przeciwnowotworowym. Biorąc pod uwagę różnorodność chemikaliów przeciwnowotworowych, ludzie zaczęli stosować koktajl różnych leków i zaskakująco stwierdzili, że przyniosłoby to lepszy wynik. Na początku ludzie nawet nie myśleli, że komórki rakowe mogą zostać zabite przez chemikalia, nie mówiąc już o terapiach specyficznych dla raka.
Immunoterapia
Jeśli chodzi o immunoterapię , wcześnie wspomniał o niej James Allison , obecnie z University of Texas MD Anderson Cancer Center w Houston. Allison odkryła, że CTLA-4 hamuje limfocyty T, uniemożliwiając im rozpoczęcie pełnych ataków immunologicznych. Zastanawiał się, czy zablokowanie blokera – cząsteczki CTLA-4 – uwolni układ odpornościowy do niszczenia raka. Ale w tamtym czasie ludzie uznaliby to za osobliwy pomysł i nikt go nie popierał. Ale kontynuował naukę i uzasadniał swoje uzasadnienie na myszach. Późniejsze badania kliniczne wykazały, że przeciwciało anty-CTLA-4 może wydłużyć życie pacjentów z przerzutowym czerniakiem o 4 miesiące, przeciwciało anty- PD-1 również wykazuje działanie przeciwnowotworowe w badaniach klinicznych. Wykorzystanie układu immunologicznego gospodarza do walki z rakiem staje się coraz bardziej rozpowszechnionym pomysłem w terapii. Co więcej, przesłuch między postępującymi nowotworami a układem odpornościowym gospodarza skutkuje wieloma nakładającymi się na siebie mechanizmami dodatkowej regulacji i ucieczki immunologicznej, które służą do zatrzymania odpowiedzi immunologicznej na nowotwory. Różnorodne komórki odpornościowe, które promują wzrost guza i hamują odpowiedzi immunologiczne związane z nowotworem, w tym limfocyty T regulatorowe CD4+CD25+FOXP3+ ( Treg ), pomocnicze komórki T wytwarzające CD4+interleukinę-17, komórki supresorowe pochodzenia szpikowego (MDSC), i makrofagi związane z nowotworem (TAM). Dodatkowe cechy mikrośrodowiska guza dodatkowo wyciszają przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, w tym wysokie poziomy hamujących cytokin wewnątrznowotworowych ( TGF-β , TNF , IL-10 ), konstytutywną lub indukowaną ekspresję cząsteczek immunologicznego punktu kontrolnego przez komórki nowotworowe (PD- L1, B7-H4) i różne inne zmiany fenotypowe, które prowadzą do ucieczki immunologicznej (utrata antygenów nowotworowych i innych cząsteczek niezbędnych do przetwarzania i prezentacji antygenu).
Przesłuch między chemioterapią a immunoterapią
Chemioterapia może promować odporność nowotworu na dwa główne sposoby: (a) poprzez zamierzony efekt terapeutyczny zabijania komórek rakowych przez immunogenną śmierć komórek oraz (b) poprzez pomocnicze i w dużej mierze niedoceniane działanie na zarówno złośliwe, jak i normalne komórki gospodarza obecne w mikrośrodowisku guza . Jednak wiele standardowych i wysokodawkowych schematów chemioterapii może mieć również działanie immunosupresyjne, albo bezpośrednio wywołując limfopenię, albo przyczyniając się do dysfunkcji limfocytów. Oczywiste jest, że strategiczna integracja terapii immunologicznych ze standardowymi sposobami leczenia raka, w szczególności lekami chemioterapeutycznymi, może potencjalnie przeprojektować całe środowisko gospodarza i lokalne mikrośrodowisko guza, aby zakłócić szlaki tolerancji immunologicznej i supresji.
Przykłady kliniczne
Jest kilka dobrych przykładów. Standardowym leczeniem pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B jest cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon (CHOP). Rytuksymab , chimeryczne przeciwciało monoklonalne przeciwko antygenowi komórek B CD20, ma działanie terapeutyczne w rozlanym chłoniaku z dużych komórek B5. Udowodniono, że dodanie rytuksymabu do schematu CHOP zwiększa odsetek całkowitych odpowiedzi i wydłuża przeżycie wolne od zdarzeń i całkowite przeżycie u starszych pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B, bez klinicznie istotnego wzrostu toksyczności. W przypadku przerzutowego raka piersi z nadekspresją HER2 chemioimmunoterapia ma również lepszy efekt. Gen HER2, kodujący receptor czynnika wzrostu HER2, ulega nadekspresji w 25 do 30 procent przypadków raka piersi, zwiększając agresywność guza. Trastuzumab jest rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko HER2, badania kliniczne wykazały, że dodanie trastuzumabu do chemioterapii wiązało się z dłuższym czasem progresji choroby, wyższym odsetkiem obiektywnej odpowiedzi, dłuższym czasem trwania odpowiedzi, niższym odsetkiem zgonów w ciągu 1 roku , dłuższe przeżycie i 20-procentowe zmniejszenie ryzyka zgonu, co dowodzi, że trastuzumab zwiększa kliniczną korzyść z chemioterapii pierwszego rzutu w przerzutowym raku piersi z nadekspresją HER2.