Chromatyna dwuwartościowa
Biwalentna chromatyna to segmenty DNA związane z białkami histonowymi , które mają zarówno represyjne, jak i aktywujące regulatory epigenetyczne w tym samym regionie. Te regulatory działają w celu wzmocnienia lub wyciszenia ekspresji genów. Ponieważ te regulatory działają w opozycji do siebie, zwykle wchodzą w interakcje z chromatyną w różnym czasie. Jednak w dwuwartościowej chromatynie oba typy regulatorów oddziałują jednocześnie z tą samą domeną. Dwuwartościowe domeny chromatyny są zwykle związane z promotorami czynników transkrypcyjnych , które ulegają ekspresji na niskim poziomie. Odkryto również, że domeny dwuwartościowe odgrywają rolę w regulacji rozwoju pluripotencjalnych embrionalnych komórek macierzystych , imprintingu genów i raka .
Biwalentne regulatory epigenetyczne
Najczęstszymi antagonistycznymi regulatorami epigenetycznymi występującymi razem na dwuwartościowych domenach chromatyny są znaczniki metylacji na histonie 3 lizyna 4 ( H3K4me3 ) i histonie 3 lizyna 27 ( H3K27me3 ). Znak H3K27me3 wycisza gen, podczas gdy znak H3K4me3 pozwala, aby gen nie został trwale wyciszony i aktywowany w razie potrzeby. Embrionalne komórki macierzyste i imprintowane geny są związane zarówno ze znakami aktywującymi (H3K4me3), jak i represyjnymi (H3K27me3), ponieważ umożliwiają represję genu do momentu, gdy konieczna jest aktywacja. Chociaż istnieje wiele dowodów na kolokację H3K4me3 i H3K27me3 w tym samym miejscu w genomie, większość dowodów sugeruje, że nie występują one na tej samej cząsteczce, ale mogą występować na różnych kopiach histonu H3 w tym samym nukleosomie .
Embrionalne komórki macierzyste i rozwój
Dwuwartościowe domeny chromatyny znajdują się w zarodkowych komórkach macierzystych (ES) i odgrywają ważną rolę w różnicowaniu komórek. Podczas utrzymywania komórki ES w stanie niezróżnicowanym, dwuwartościowe domeny DNA są wykorzystywane do wyciszania genów rozwojowych, które aktywowałyby różnicowanie komórek, jednocześnie utrzymując geny gotowe do aktywacji. Kiedy komórka ES otrzymuje sygnał do różnicowania się w określoną linię komórkową, do różnicowania potrzebna jest aktywacja określonych genów rozwojowych. Potrzebne geny rozwojowe zostaną aktywowane, a inne geny, które nie są wymagane dla tej linii komórkowej, zostaną stłumione przez ich domeny dwuwartościowe.
Znaki H3K4me3 i H3K27me3 znalezione na domenach dwuwartościowych regulują to, czy embrionalna komórka macierzysta różnicuje się, czy też pozostaje nieokreślona (stan pluripotencjalny). Znaki epigenetyczne przyczyniają się do ekspresji niektórych genów i wyciszania innych podczas pluripotencji i różnicowania. Znaki H3K27me3 powodują represję genów kontroli rozwojowej i powstrzymują różnicowanie się komórki, aby zapewnić, że komórka zachowa pluripotencję. Chociaż ten znak tłumi geny kontroli linii, utrzymuje je w gotowości do aktywacji po różnicowaniu. Kiedy komórka otrzyma sygnał do różnicowania się do określonego typu komórek, H3K27me3 zostanie usunięty z genów potrzebnych do różnicowania, podczas gdy H3K27me3 utrzymuje represję genów kontroli rozwoju, które są niepotrzebne dla wybranej linii. Regulowany rozwojowo proces rozdzielania dwuwartościowej chromatyny jest wspomagany przez aktywność remodelerów chromatyny ATP, takich jak SWI / SNF , które hydrolizują ATP w celu usunięcia białek z grupy Polycomb z dwuwartościowej chromatyny.
Tylko określony podzbiór regulatorów zostanie aktywowany przez H3K4me3, aby uzyskać określoną linię komórkową. Ten znak aktywuje regulatory rozwoju podczas różnicowania i sprawia, że geny potrzebne do różnicowania są bardziej wydajne. Posiadanie aktywującego znaku H3K4me3 chroni geny przed trwałym wyciszeniem poprzez odpychanie represorów transkrypcji i blokowanie represyjnej metylacji DNA.
Gdy komórka zróżnicuje się do określonego typu komórek, tylko jeden ze znaczników pozostaje związany z chromatyną.
Nadruk
Imprinting to proces, w którym jeden allel rodzicielski jest wyciszany, podczas gdy allel drugiego rodzica jest wyrażany. Ludzki gen GRB10 wykazuje wdrukowaną ekspresję genu, a u myszy ta wdrukowana ekspresja Grb10 jest możliwa dzięki obecności dwuwartościowej chromatyny. Gen Grb10 u myszy ma dwuwartościową domenę, która wykorzystuje modyfikacje H3K4me3 i H3K27me3 jako narzędzie do ekspresji genów jednego rodzica, podczas gdy drugi jest wyciszony. Pozwala to na ekspresję genu tylko u jednego rodzica w określonej tkance. W większości tkanek somatycznych gen Grb10 jest wyrażany z allelu matczynego, z wyjątkiem mózgu, gdzie jest wyrażany z allelu ojcowskiego. Znaki H3K4me3 i H3K27me3 są używane na ojcowskim allelu genu, aby wyciszyć go we wszystkich tkankach z wyjątkiem mózgu. Te same znaki metylacji są używane na matczynym allelu genu w tkance mózgowej. Gdy geny ulegają ekspresji, znak represyjny H3K27me3 jest usuwany z domeny dwuwartościowej.