Deuterowany lek
Lek deuterowany to produkt leczniczy o małej cząsteczce , w którym jeden lub więcej atomów wodoru zawartych w cząsteczce leku zostało zastąpionych cięższym stabilnym izotopem deuterem . Ze względu na kinetyczny efekt izotopowy leki zawierające deuter mogą mieć znacznie wolniejszy metabolizm , a tym samym dłuższy okres półtrwania .
Sposób działania
Wodór to pierwiastek chemiczny o liczbie atomowej 1. Ma tylko jeden proton i jeden elektron. Deuter jest cięższym naturalnie występującym, nieradioaktywnym, stabilnym izotopem wodoru. Deuter został odkryty przez Harolda Ureya w 1931 r., za co w 1934 r. otrzymał Nagrodę Nobla. Efekt izotopowy deuteru stał się ważnym narzędziem w wyjaśnianiu mechanizmu reakcji chemicznych. Deuter zawiera jeden proton, jeden elektron i neutron, skutecznie podwajając masę izotopu deuteru bez znaczącej zmiany jego właściwości. Jednak wiązanie C – D jest nieco krótsze i ma zmniejszoną polaryzowalność elektronową i mniejszą hiperkoniugatywną stabilizację sąsiednich wiązań, w tym rozwój orbitalu antywiążącego jako części nowo utworzonego wiązania. Może to potencjalnie skutkować słabszą van der Waalsa i może powodować inne trudne do przewidzenia zmiany właściwości, w tym zmiany objętości wewnątrzcząsteczkowej i objętości stanu przejściowego. Zastąpienie wodoru deuterem daje związki deuterowane, które są podobne pod względem wielkości i kształtu do związków opartych na wodorze.
Historia
Koncepcja zastąpienia wodoru deuterem jest przykładem bioizosteryzmu , w którym podobne efekty biologiczne do znanego leku są wytwarzane w analogu zaprojektowanym w celu nadania lepszych właściwości. Pierwszy patent przyznany w USA na cząsteczki deuterowane miał miejsce w latach 70. XX wieku. Od tego czasu patenty na leki deuterowane stały się bardziej powszechne.
Z biegiem czasu zastosowania efektu izotopu deuteru wzrosły i jest on obecnie szeroko stosowany w mechanistycznych badaniach metabolizmu leków, a także innych badaniach skupiających się na farmakokinetyce (PK), skuteczności , tolerancji , biodostępności i bezpieczeństwie. Wprowadzenie deuterowanych kandydatów na leki, które rozpoczęło się w latach 70. XX wieku, wyewoluowało z wcześniejszych prac nad deuterowanymi metabolitami. Jednak minęło ponad 40 lat, zanim pierwszy deuterowany lek, deutetrabenazyna , został zatwierdzony przez FDA. Liczne publikacje omówiły zalety i wady deuterowanych leków W wielu publikacjach omówiono aspekty własności intelektualnej deuterowanych wersji leków.
Przykłady
Deutetrabenazyna jest deuterowaną wersją tetrabenazyny . Został opracowany przez Teva i zatwierdzony przez FDA w 2017 roku jako lek na pląsawicę związaną z chorobą Huntingtona ; ma dłuższy okres półtrwania niż niedeuterowana postać tetrabenazyny, która została wcześniej zatwierdzona do tego samego zastosowania.
Deukrawacytynib jest deuterowanym inhibitorem JAK (w szczególności inhibitorem TYK2 ) zatwierdzonym do leczenia łuszczycy plackowatej .
Concert Pharmaceuticals koncentruje się na deuterowanych lekach na różne schorzenia.
Firma Retrotope odkryła i rozwija deuterowany kwas tłuszczowy RT001 do leczenia chorób neurodegeneracyjnych, takich jak ataksja Friedreicha i dziecięca dystrofia neuroaksonalna . Ich założeniem jest, że kwasy tłuszczowe w błonach komórkowych są źródłem reaktywnych form tlenu , a wersje deuterowane będą mniej podatne na ich generowanie.
| Mieszanina | Status | Korzystny efekt deuteru |
|---|---|---|
| Fludalanina (MK-0641) | Przerwane | Zmniejsz toksyczny metabolit, 3-fluoromleczan |
| Austedo ( deutetrabenazyna ) (SD-809) | Zatwierdzony | Zmniejsz tworzenie toksycznego metabolitu przez CYP2D6 |
| ALK-001 (d3- witamina A ) | Faza 3 | Spowalnia tempo dimeryzacji witaminy A |
| AVP-786 (d6- dekstrometorfan ) | Faza 3 | Zmniejsz tworzenie toksycznego metabolitu przez CYP2D6 |
| VX-561 (dawniej CTP-656) (d9- iwakaftor ) | Faza 2 | Zmniejsz szybkość utleniania grupy tert -Bu i klirens in vivo przez CYP3A4 |
| VX-984 (nowy środek przeciwnowotworowy) | Faza 1 | Zmniejsz metabolizm napędzany oksydazą aldehydową |
| DRX-065 (d1- (R ) -pioglitazon ) | Faza 1 | Stabilizacja preferowanego enancjomeru R w celu uzyskania modulacji funkcji mitochondriów bez aktywności agonisty PPAR-gamma (dzięki S-pioglitazonowi) |
| RT001 (ester etylowy kwasu d2-linolenowego) | Faza 1/2 | Ogranicz peroksydację lipidów |
Dalsza lektura
Ciężkie narkotyki nabierają rozpędu.