Duokarmycyna
Duokarmycyny należą do serii pokrewnych produktów naturalnych, po raz pierwszy wyizolowanych z bakterii Streptomyces w 1978 roku . Charakteryzują się wyjątkową cytotoksycznością, a zatem reprezentują klasę wyjątkowo silnych antybiotyków przeciwnowotworowych.
Aktywność biologiczna
Jako małocząsteczkowe, syntetyczne środki alkilujące wiążące mniejsze rowki DNA, duokarmycyny są odpowiednie do celowania w guzy lite. Wiążą się z mniejszym rowkiem DNA i alkilują nukleozasadową adeninę w pozycji N3. Nieodwracalna alkilacja DNA zaburza architekturę kwasu nukleinowego, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki nowotworowej. Analogi naturalnie występujących środków przeciwnowotworowych, takich jak duokarmycyny, reprezentują nową klasę silnie działających związków przeciwnowotworowych.
Praca Dale'a L. Bogera i innych pozwoliła na lepsze zrozumienie farmakoforu i mechanizmu działania duokarmycyn. Badania te doprowadziły do syntetycznych analogów, w tym adozelesyny , bizelesyny i karzelesyny , które przeszły do badań klinicznych w leczeniu raka. Podobne badania, które Boger wykorzystał do porównania ze swoimi wynikami dotyczącymi eliminacji guzów nowotworowych i antygenów, koncentrowały się wokół zastosowania podobnych immunokoniugatów, które zostały wprowadzone do komórek nowotworowych okrężnicy. Badania te dotyczyły badań Bogera dotyczących specyficzności antygenowej, która jest niezbędna do powodzenia duokarmycyn jako terapii przeciwnowotworowych.
Analogi duokarmycyny a substancje wiążące tubulinę
Duokarmycyna wykazała aktywność w różnych modelach oporności wielolekowej (MDR). Środki wchodzące w skład tej klasy duokarmycyn mają siłę działania w niskim zakresie pikomolowym. To czyni je odpowiednimi do maksymalizacji siły zabijania komórek przez koniugaty przeciwciało-lek, do których są przyłączone.
Duokarmycyny
Duokarmycyna A
Duokarmycyna B1
Duokarmycyna B2
Duokarmycyna C1
Duokarmycyna C2
Duokarmycyna D
Duocarmycin SA
CC-1065
-Duocarmycin_A.svg)
Koniugaty przeciwciało-lek
Czynniki modyfikujące DNA, takie jak duokarmycyna, są wykorzystywane w opracowywaniu koniugatu przeciwciało-lek lub ADC. Naukowcy z holenderskiej firmy Synthon (dawniej Syntarga) połączyli unikalne łączniki z pochodnymi duokarmycyny, które posiadają kluczową dla aktywności biologicznej grupę hydroksylową . Korzystając z tej technologii, naukowcy dążą do stworzenia ADC o optymalnym oknie terapeutycznym, równoważąc wpływ silnych środków zabijających komórki na komórki nowotworowe i zdrowe komórki.
Syntetyczne analogi
Syntetyczne analogi duokarmycyn obejmują adozelesynę , bizelesynę i karzelesynę . Jako członkowie rodziny cyklopropylopiroloindolu, te eksperymentalne leki przeszły do badań klinicznych dotyczących leczenia raka. [ potrzebne źródło ]
Bizelesin
Bizelesyna jest antybiotykiem przeciwnowotworowym, który wiąże się z mniejszą bruzdą DNA i indukuje międzyniciowe sieciowanie DNA, hamując w ten sposób replikację DNA i syntezę RNA. Bizelesyna zwiększa również indukcję p53 i p21 i wyzwala zatrzymanie cyklu komórkowego G2/M, co powoduje starzenie się komórek bez apoptozy.
