Endometrioza i niepłodność

Endometrioza i jej powikłania są główną przyczyną niepłodności u kobiet . Endometrioza to dysfunkcja charakteryzująca się migracją tkanki endometrium do obszarów poza endometrium macicy. Najczęstszymi miejscami znalezienia zabłąkanej tkanki są jajniki i jajowody, a następnie inne narządy w dolnej części jamy brzusznej , takie jak pęcherz moczowy i jelita. Zazwyczaj tkanka endometrium przylega do zewnętrznych części narządów, a następnie tworzy przyczepy tkanki bliznowatej zwane zrostami, które mogą łączyć ze sobą sąsiednie narządy. Tkanka endometrium i zrosty mogą blokować jajowód i uniemożliwiać połączenie komórki jajowej i plemnika lub w inny sposób zakłócać zapłodnienie, implantację i rzadko donoszenie płodu do terminu porodu.

Szacuje się, że endometrioza występuje u 1% do 5% kobiet, co wiąże się z ryzykiem niepłodności u 30% do 50% tej populacji. Endometrioza jest powszechnie klasyfikowana w zmienionym American Society for Reproductive Medicine od minimalnej endometriozy do ciężkiej endometriozy . Terapia i leczenie endometriozy w przypadku niepłodności opiera się na ciężkości endometriozy.

Diagnoza i klasyfikacja

Endometrioza często objawia się bardzo zróżnicowanym zestawem objawów, takich jak bolesne miesiączkowanie (ból podczas miesiączki), cykliczny ból miednicy (uogólniony ból w podbrzuszu, który w przewidywalny sposób nasila się wraz z miesiączką), dyspareunia (ból podczas stosunku) lub niepłodność (niezdolność do osiągnięcia ciąża ze współżyciem bez zabezpieczenia > 1 rok). Jeden sugerowany mechanizm patofizjologiczny obejmuje wsteczną miesiączkę i interakcje endometrium z cytokinami zapalnymi otrzewnej, które promują ektopową implantację i wzrost tkanki endometrium poza macicą. Większość kobiet doświadcza tego zjawiska podczas normalnych cykli, przez co wiele z nich jest podatnych na endometriozę. Do 4,1% kobiet poddawanych podwiązania jajowodów ma widoczne wizualnie, ale klinicznie bezobjawowe implantacje endometrium. Słaba korelacja między stopniem implantacji pozamacicznej a nasileniem objawów sprawia, że ​​wczesne wykrycie i interwencja są trudne. Kobiety, u których objawem jest niepłodność, często mają diagnozę opóźnioną poza przeciętne okno 25-29 lat.

Złotym standardem w diagnostyce endometriozy jest laparoskopia diagnostyczna , minimalnie inwazyjna procedura, która polega na wprowadzeniu kamery do jamy brzusznej przez małe nacięcie w celu zbadania jamy brzusznej pod kątem obecności tkanki endometrialnej poza macicą. Podejrzane zmiany mogą być dalej badane mikroskopowo w celu potwierdzenia, zanim zostaną sklasyfikowane jako:

• Powierzchowna endometrioza: zrosty są ograniczone do powierzchni narządów (< 5 mm)
• Głęboko naciekająca endometrioza (DIE): tkanka endometrialna nacieka do przestrzeni zaotrzewnowej na 5 mm lub więcej

Po rozpoznaniu endometriozy istnieje również kilka systemów klasyfikacji do oceny rokowania. Obecnie zrewidowana klasyfikacja American Society for Reproductive Medicine (rASRM) jest najbardziej akceptowanym na całym świecie i szeroko stosowanym systemem klasyfikacji endometriozy. Wykorzystuje ważony system punktacji, w którym wartości są przypisywane zgodnie z rozmiarem i ciężkością zrostów endometrialnych w jajnikach, otrzewnej i jajowodzie. Skumulowany wynik jest następnie klasyfikowany jako:

• Etap I (minimalny): 1-5
  • izolowanych implantów bez widocznych zrostów
• Stopień II (łagodny): 6-15
  • Rozproszone implanty (wielkość < 5 cm) na otrzewnej i jajnikach, bez zauważalnych zrostów
• Stopień III (umiarkowany): 16-40
  • Obecność zarówno powierzchownych, jak i głęboko naciekających zrostów z dodatkiem zrostów jajników i jajowodów
• Stopień IV (ciężki): > 40
  • Rozległe powierzchowne i głębokie implanty, gęste zrosty i szczególnie duże guzy endometrialne (tkanka endometrium rosnąca na jajnikach)

Pomimo tego, że jest to preferowany system stopniowania, każdy kolejny etap nie pozwala dokładnie przewidzieć nasilenia bólu, jakiego doświadczy dana osoba, lub niepłodności. W rzeczywistości nie było różnic w obserwowanych współczynnikach płodności po zastosowaniu technologii wspomaganego rozrodu (ART) na różnych etapach rASRM. Aby dokładniej przewidzieć wskaźniki niepłodności, w 2010 roku zaproponowano opracowanie wskaźnika płodności endometriozy (EFI).

Stosowane w połączeniu z rASRM, wyniki funkcjonalne EFI uwzględniają cechy pacjenta w celu wzmocnienia prognoz niepłodności, takie jak wiek, czas trwania niepłodności i historia wcześniejszej ciąży. Z 5 możliwymi punktami wynikającymi z ustaleń chirurgicznych i 5 możliwymi punktami z charakterystyki pacjentki, wyniki funkcjonalne EFI wahają się od 0 (najgorsze rokowanie, najniższe prawdopodobieństwo naturalnej ciąży) do 10 (najlepsze rokowanie, najwyższe prawdopodobieństwo naturalnej ciąży). Obecnie EFI pozostaje jedynym zatwierdzonym systemem klasyfikacji, który przewiduje przebieg ciąży u pacjentek po laparoskopii z powodu endometriozy. Inscenizacja EFI odbywa się w następujący sposób:

Wskaźnik płodności endometriozy (EFI):

• Czynniki historyczne:
  • Wiek (≤ 35 lat, 36–39 lat, ≥ 40 lat)
  • Lata niepłodności (≤ 3 lata, > 3 lata)
  • Poprzednia ciąża (tak lub nie)
• Czynniki chirurgiczne:
  • Wynik najmniejszej funkcji (LF) (szacowanie funkcji jajowodów, fimbrii i jajników)
  • Skala endometriozy AFS
  • Całkowity wynik AFS

Szacunkowy odsetek ciąż po zastosowaniu ART według wyniku EFI:

• Wynik EFI 9-10 : 75%
• Wynik EFI 7-8 : 65%
• Wynik EFI 6: 55%
• Wynik EFI 4 : 24%
• Wynik EFI 0-3: 10%

Przewidywany wskaźnik ciąż według EFI zależy od czynnościowych komórek jajowych i plemników obojga rodziców, a także braku nieprawidłowości strukturalnych lub czynnościowych macicy. Podczas gdy początkowe opracowanie tej oceny płodności uwzględniało zastosowanie ART ( technologii wspomaganego rozrodu ), późniejsze badania wykazały, że skala ta jest prawdziwa w przypadku naturalnych form poczęcia, takich jak stosunek płciowy z owulacją, niezależnie od metod indukcji owulacji . W przypadku obserwacji w dłuższych okresach czasu oszacowane prawdopodobieństwa zajścia w ciążę były korzystniejsze niż pierwotnie sugerowano; w związku z tym wynik EFI prawdopodobnie oferuje dolną granicę oczekiwań dotyczących płodności i może być wykorzystany do podjęcia decyzji o zastosowaniu ART lub naturalnych metod zapłodnienia.

Mechanizm

Mechanizmy, dzięki którym endometrioza może powodować niepłodność, nie są do końca poznane, zwłaszcza gdy stopień endometriozy jest niski. Proponowane mechanizmy obejmują wzajemne oddziaływanie genów, hormonów, mediatorów zapalnych i immunologicznych. Niektóre przykłady ścieżek to:

• Miesiączka wsteczna. W normalnym cyklu miesiączkowym krew przepływa przez szyjkę macicy do pochwy. Czasami część tej menstruacji może przejść przez rurki i wydostać się z jamy brzusznej i spowodować torbiel endometrium.
• Metaplazja komórek, czyli przekształcenie komórek w tkankę endometrium.
• Anatomiczne zniekształcenia i zrosty (włókniste pasma, które tworzą się między tkankami i narządami po wyzdrowieniu po urazie) upośledzają wytwarzanie oocytów i owulację, zmniejszają ruchliwość plemników i prowadzą do zaburzeń skurczów mięśniówki macicy, które mogą wpływać na zapłodnienie i transport zarodka. W surowicy kobiet z endometriozą stwierdzono podwyższony poziom cząsteczek adhezyjnych. Cząsteczki te obejmują VCAM-1, ICAM-1, metaloproteinazy, MMP-2, MMP-3, MMP-7 i MMP-9.
• Zaawansowane stadia endometriozy, a zwłaszcza przypadki endometriozy , w których tkanka endometrium narasta w jajniku i wokół niego, mogą powodować zmniejszenie rezerwy jajnikowej. Jednym z proponowanych mechanizmów tego szlaku jest to, że toksyczne produkty wydzielane z endometriozy mogą mieć szkodliwy wpływ na utrzymanie oocytów.
• Uwalnianie czynników z torbieli endometrialnych, które są szkodliwe dla gamet i wpływają na funkcje plemników. Torbiel endometriotyczna zawiera wolne żelazo, reaktywne formy tlenu , enzymy proteolityczne i cząsteczki zapalne . Konsekwentnie wykazano, że gęstość pęcherzyków w tkance otaczającej torbiel endometrialną jest znacznie niższa niż w zdrowych jajnikach iw stopniu, który nie wydaje się być spowodowany jedynie rozciąganiem otaczających tkanek z powodu obecności torbieli.
• Kobiety z endometriozą wykazują wzrost markerów stanu zapalnego w płynie otrzewnowym , szczególnie w obrębie miednicy. Zmieniony płyn otrzewnowy otaczający jajniki może powodować oksydacyjne uszkodzenia DNA oocytów i być szkodliwy dla zarodka. Ponadto zwiększone poziomy krążących cytokin i chemokin mogą przyczyniać się do ogólnego stanu zapalnego. Niektóre z tych cytokin obejmują interleukinę-1β, interleukinę-6, czynnik martwicy nowotworów, białko chemotaktyczne monocytów 1 i RANTES. Ten przewlekły stan zapalny może prowadzić do zwłóknienia , które jest często obserwowane w endometriozie i często objawia się zrostami.
• Zmiany epigenetyczne genu CYP19A1 mogą powodować deregulację w komórkach wzgórka u niepłodnych kobiet z endometriozą, prowadząc do zmian w pęcherzykach jajnikowych i upośledzenia jakości oocytów.

Z innych nieznanych przyczyn endometrioza częściej rozwija się u niepłodnych kobiet, a zatem jest zjawiskiem wtórnym. Lepiej jest mówić o „niepłodności związanej z endometriozą” niż o jakiejkolwiek określonej „niepłodności spowodowanej endometriozą”, ponieważ powiązanie nie implikuje związku przyczynowego .

Kierownictwo

Lek

Oprócz kontroli bólu, postępowanie medyczne w endometriozie ma na celu zahamowanie hormonalnie czynnej tkanki endometriozy. Standardowa farmakoterapia kobiet z rozpoznaniem endometriozy obejmuje:

• Leki przeciwbólowe (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub paracetamol )
• Doustne tabletki antykoncepcyjne
• Środki androgenne (np. danazol )
• Progestageny (np. octan medroksyprogesteronu )
• Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRHas)
• Antyprogestageny (np. gestrinon )

Oprócz środków przeciwbólowych, wszystkie te leki mają na celu zahamowanie wzrostu pęcherzyków, wywołanie braku miesiączki i zahamowanie zmian endometrialnych w celu poprawy płodności. Ponieważ jednak wiele z tych terapii ma działanie antykoncepcyjne, nie są one idealne dla kobiet pragnących zajść w ciążę. Zamiast tego odkładają ciążę i sugerują skutki uboczne.

Drugą strategią jest stymulowanie wzrostu pęcherzyków i owulacji. Najczęściej przepisywany jest cytrynian klomifenu, zarówno sam, jak iw połączeniu z gonadotropinami. Inhibitory aromatazy były również stosowane do stymulacji mieszków włosowych, ale ich skuteczność nie została odosobniona.

Immunomodulatory, takie jak interferon alfa 2 (IFN-α 2) i inhibitory czynnika martwicy nowotworów (TNF)-α, są badane u kobiet z ciężką endometriozą. Badanie obejmujące dziewiętnaście kobiet, które otrzymywały Etanercept przed cyklem IVF, wykazało wyższy wskaźnik ciąż w porównaniu z kobietami, które nie były leczone. Nadal konieczne są dalsze badania w celu określenia ryzyka wystąpienia zakaźnych zdarzeń niepożądanych.

Chirurgia

Interwencja chirurgiczna endometriozy jest wskazana zarówno w celach diagnostycznych, jak i terapeutycznych. Może być stosowany w diagnostyce i leczeniu zrostów endometrialnych, jako leczenie drugiego rzutu po niepowodzeniu lub nietolerancji farmakoterapii, a także w leczeniu niepłodności u niektórych pacjentek.

Celem interwencji chirurgicznej w łagodnej endometriozie jest zniszczenie lub usunięcie implantów endometrialnych, co, jak wykazano, skutecznie poprawia płodność. Możliwe rodzaje operacji obejmują wycięcie, elektrodiatermię lub laser.

Celem interwencji chirurgicznej w umiarkowanej/ciężkiej endometriozie jest nie tylko usunięcie dużych guzów endometrialnych, ale także przywrócenie prawidłowej anatomii miednicy. Jednak nie ma RCT porównujących te operacje z medycznymi lub nieleczniczymi. Idealnie byłoby, gdyby operacja została przeprowadzona w celu postawienia diagnozy i jednoczesnego leczenia. Może to zminimalizować narażenie na wiele operacji. W przypadkach ciężkiej endometriozy zmiany mogą, ale nie muszą, ograniczać się do obszaru miednicy i mogą wymagać zaawansowanego badania ultrasonograficznego w celu stworzenia dokładniejszego planu chirurgicznego.

W porównaniu z supresją hormonalną operacja jest skuteczniejsza w leczeniu niepłodności u kobiet cierpiących na endometriozę, zwłaszcza u kobiet z łagodną lub umiarkowaną endometriozą. Chociaż operacja może zwiększyć szanse na naturalne poczęcie w ciągu kolejnych 12-18 miesięcy, usunięcie endometriozy jajnika może być bardziej ryzykowne i potencjalnie zaszkodzić przyszłemu sukcesowi reprodukcyjnemu. Z tego powodu istnieją pewne kryteria, które chirurg musi wcześniej wziąć pod uwagę, aby mieć minimalny wpływ na rezerwę jajnikową . Obustronna lub jednostronna cystektomia endometriozy może zmniejszyć rezerwę jajnikową, jak również nawracające wycięcie endometriozy. Połączenie operacji i pooperacyjnej terapii supresyjnej może również zmniejszyć ryzyko nawrotów zmian i objawów bólowych.

laparoskopowe wycięcie endometriozy daje lepsze wyniki zdrowotne, w tym krótszy czas rekonwalescencji pooperacyjnej, krótszy pobyt w szpitalu i mniejsze koszty szpitalne w porównaniu z innymi operacjami związanymi z endometriozą. Jednak preferowana procedura chirurgiczna jest niejasna u kobiet, które planują poddać się leczeniu niepłodności po operacji.

Inseminacja wewnątrzmaciczna

U kobiet z minimalną lub łagodną endometriozą, zgodnie z definicją Amerykańskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu , preferowanym sposobem leczenia jest inseminacja domaciczna; jednak efekty są skromne, jeśli są stosowane w monoterapii. Stosowanie leków stymulujących owulację ( cytrynian klomifenu , gonadotropiny ) w połączeniu z inseminacją domaciczną (IUI) zwiększa płodność w tej populacji, podobnie jak rozród wspomagany.

IUI nie jest podawana kobietom z umiarkowaną do ciężkiej endometriozą z powodu uszkodzenia i bliznowacenia jajowodów związanych z endometriozą.

Zapłodnienie in vitro

zapłodnienia in vitro (IVF) są skuteczne w poprawie płodności u wielu kobiet z endometriozą, zwłaszcza u tych, które doświadczają ciężkiej endometriozy. Pomijając te z uszkodzeniem oocytów i zarodków, procedury IVF dały podobne wyniki w zwiększaniu płodności zarówno wśród kobiet z endometriozą, jak i bez. IVF umożliwia połączenie plemników i komórek jajowych w laboratorium, a następnie umieszczenie powstałych zarodków w macicy. Decyzja, kiedy zastosować IVF w przypadkach niepłodności związanej z endometriozą, bierze pod uwagę wiek pacjentki, stopień zaawansowania endometriozy, obecność innych czynników niepłodności oraz wyniki i czas trwania wcześniejszego leczenia. że w przypadku hiperstymulacji jajników w ramach IVF u kobiet z endometriozą stosowanie standardowego protokołu z agonistami GnRH jest równie skuteczne w odniesieniu do stosowania protokołu z antagonistami GnRH pod względem wskaźnika ciąż . Z drugiej strony, przy stosowaniu protokołu z agonistami GnRH, oszacowano, że długoterminowe (od trzech do sześciu miesięcy) obniżenie przysadki przed zapłodnieniem in vitro u osób z endometriozą zwiększa prawdopodobieństwo klinicznej ciąży czterokrotnie.

Nie stwierdzono różnic między operacją (cystektomia lub aspiracja) a postępowaniem wyczekującym ani między ablacją a cystektomią przed IVF u kobiet z endometriozą.

Nie wykazano, aby stosowanie procedur IVF przed operacją związaną z endometriozą zwiększało płodność w porównaniu z procedurami IVF po operacji.

Epidemiologia

Konkretne czynniki ryzyka są nadal nieokreślone; jednakże stwierdzono, że czynniki genetyczne i środowiskowe są związane z endometriozą, przy czym genetyczne czynniki ryzyka odpowiadają za około 51% przypadków endometriozy. Genetyczne czynniki ryzyka związane z endometriozą obejmują:

• Wcześniejsza pierwsza miesiączka (≤11 lat)
• Krótkie cykle miesiączkowe (≤27 dni)
• Wyższe poziomy estradiolu w fazie folikularnej u wyższych kobiet
• Niższe BMI
• Krewna pierwszego stopnia z endometriozą

Środowiskowe czynniki ryzyka obejmują:

• ekspozycja na hormony jajnikowe.

Czynniki ryzyka we wczesnym okresie życia, które są skorelowane ze zwiększonym ryzykiem endometriozy, obejmują:

• niska waga urodzeniowa (poniżej 2,5 kg lub 5,5 funta).

Wyższy poziom aktywności fizycznej i dieta z kwasami tłuszczowymi omega-3 mogą zmniejszać markery stanu zapalnego i zmniejszać ryzyko endometriozy.