Fizjologiczne modelowanie farmakokinetyczne

Graficzne przedstawienie fizjologicznego modelu całego ciała. Tutaj jest on podzielony na siedem przedziałów tkankowych/narządowych: mózg, płuca i serce, trzustka, wątroba, jelita, nerki i tkanka tłuszczowa/mięśniowa. Przedstawiono przepływy krwi, Q i stężenie, [X] interesującej substancji.

Modelowanie farmakokinetyczne oparte na fizjologii (PBPK) to technika modelowania matematycznego służąca do przewidywania wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania (ADME) syntetycznych lub naturalnych substancji chemicznych u ludzi i innych gatunków zwierząt. Modelowanie PBPK jest wykorzystywane w badaniach farmaceutycznych i opracowywaniu leków oraz w ocenie ryzyka dla zdrowia w przypadku kosmetyków lub ogólnych chemikaliów.

Modele PBPK starają się być mechanistyczne poprzez matematyczną transkrypcję anatomicznych, fizjologicznych, fizycznych i chemicznych opisów zjawisk związanych ze złożonymi procesami ADME. W modelach tych nadal występuje duży stopień resztkowego uproszczenia i empiryzmu, ale mają one rozszerzoną dziedzinę zastosowania w porównaniu z klasycznymi, opartymi na funkcjach empirycznych, modelami farmakokinetycznymi . Modele PBPK mogą mieć zastosowania czysto predykcyjne, ale inne zastosowania, takie jak wnioskowanie statystyczne, stały się możliwe dzięki opracowaniu metody bayesowskiej . narzędzi statystycznych zdolnych do radzenia sobie ze złożonymi modelami. Dotyczy to zarówno oceny ryzyka toksyczności, jak i opracowywania leków terapeutycznych.

Modele PBPK próbują opierać się a priori na anatomicznej i fizjologicznej budowie ciała oraz do pewnego stopnia na biochemii. Są to zazwyczaj modele wieloprzedziałowe , z przedziałami odpowiadającymi predefiniowanym narządom lub tkankom, z wzajemnymi połączeniami odpowiadającymi przepływom krwi lub limfy (rzadziej dyfuzjom). Można napisać układ równań różniczkowych dla stężenia lub ilości substancji w każdym kompartmencie, a jego parametry reprezentują przepływy krwi, szybkość wentylacji płuc, objętości narządów itp., o których informacje są dostępne w publikacjach naukowych. Rzeczywiście, opis ciała, jaki tworzą, jest uproszczony i należy znaleźć równowagę między złożonością a prostotą. Oprócz korzyści polegającej na umożliwieniu rekrutacji a priori informacje o wartościach parametrów, modele te ułatwiają również transpozycje międzygatunkowe lub ekstrapolację z jednego sposobu podawania na inny ( np . inhalacja na doustnie). Przykład 7-przedziałowego modelu PBPK, odpowiedniego do opisania losów wielu rozpuszczalników w organizmie ssaka, przedstawiono na rysunku po prawej stronie.

Historia

Pierwszym modelem farmakokinetycznym opisanym w literaturze naukowej był w rzeczywistości model PBPK. Doprowadziło to jednak do obliczeń trudnych w tamtym czasie. Skupiono się wówczas na prostszych modelach, dla których można było uzyskać rozwiązania analityczne (takimi rozwiązaniami były sumy wyrazów wykładniczych, co prowadziło do dalszych uproszczeń). Dostępność komputerów i algorytmów całkowania numerycznego oznaczała ponowne zainteresowanie modelami fizjologicznymi na początku lat 70. W przypadku substancji o złożonej kinetyce lub gdy wymagane były ekstrapolacje międzygatunkowe, proste modele były niewystarczające i kontynuowano badania na modelach fizjologicznych. Do 2010 roku setki publikacji naukowych opisywały i wykorzystywały modele PBPK, a co najmniej dwie prywatne firmy opierają swoją działalność na wiedzy w tej dziedzinie.

Budowa modelu PBPK

Równania modelu są zgodne z zasadami transportu masy, dynamiki płynów i biochemii w celu symulacji losu substancji w organizmie. Kompartmenty są zwykle definiowane przez grupowanie narządów lub tkanek o podobnej szybkości perfuzji krwi i zawartości lipidów ( tj . profile czasowe będą podobne). Porty wejścia (płuca, skóra, przewód pokarmowy...), porty wyjścia (nerki, wątroba...) i narządy docelowe dla efektu terapeutycznego lub toksyczności są często pozostawione oddzielnie. Kość można wykluczyć z modelu, jeśli substancja będąca przedmiotem zainteresowania nie jest w niej rozprowadzana. Połączenia między przedziałami są zgodne z fizjologią ( np . przepływ krwi na wyjściu jelita trafia do wątroby itp . )

Podstawowe równania transportowe

Dystrybucja leku do tkanki może być ograniczona przez perfuzję lub przepuszczalność. Kinetyka ograniczona szybkością perfuzji ma zastosowanie, gdy błony tkankowe nie stanowią bariery dla dyfuzji. Przepływ krwi, przy założeniu, że lek jest transportowany głównie przez krew, jak to często bywa, jest wówczas czynnikiem ograniczającym dystrybucję w różnych komórkach organizmu. Dotyczy to zwykle małych leków lipofilowych. Przy ograniczeniu perfuzji, chwilowa szybkość wejścia dla ilości leku w przedziale jest po prostu równa objętościowemu natężeniu przepływu (krwi) przez narząd pomnożonemu przez stężenie wchodzącej krwi. W tym wypadku; dla ogólnego przedziału i , równanie różniczkowe dla ilości Q _i substancji, określające szybkość zmian tej wielkości, jest następujące:

$Displaystyle {dQ_ {i} \ ponad dt} = F_ {i} (C_ {sztuka} - {{Q_ {i}} \ ponad {P_ {i} V_ {i}}})}$

gdzie F _i to przepływ krwi (oznaczony jako Q na rysunku powyżej), C _to stężenie napływającej krwi tętniczej, P _i to współczynnik podziału tkanki na krew, a V _i to objętość kompartmentu i .

Pełny zestaw równań różniczkowych dla modelu 7-przedziałowego pokazanego powyżej można zatem przedstawić w poniższej tabeli:

Tkanka	Równanie różniczkowe
Jelito	${\ Displaystyle {dQ_ {g} \ ponad dt} = F_ {g} (C_ {sztuka} - {{Q_ {g}} \ ponad {P_ {g} V_ {g}}})}$
Nerka	${\ Displaystyle {dQ_ {k} \ ponad dt} = F_ {k} (C_ {sztuka} - {{Q_ {k}} \ ponad {P_ {k} V_ {k}}})$
Słabo ukrwione tkanki (mięśnie i skóra)	$\ Displaystyle {dQ_ {p} \ ponad dt} = F_ {p} (C_ {sztuka} - {{Q_ {p}} \ ponad {P_ {p} V_ {p}}})$
Mózg	$\ Displaystyle {dQ_ {b} \ ponad dt} = F_ {b} (C_ {sztuka} - {{Q_ {b}} \ ponad {P_ {b} V_ {b}}})$
Serce i płuco	${\ Displaystyle {dQ_ {h} \ ponad dt} = F_ {h} (C_ {sztuka} - {{Q_ {h}} \ ponad {P_ {h} V_ {h}}})$
Trzustka	$Displaystyle {dQ_ {pn} \ nad dt} = F_ {pn} (C_ {sztuka} - {{Q_ {pn}} \ ponad {P_ {pn} V_ {pn}}})}$
Wątroba	${\ Displaystyle {dQ_ {l} \ ponad dt} = F_ {a} C_ {sztuka} + F_ {g} ({{Q_ {g}} \ ponad {P_ {g} V_ {g}}}) + F_ {pn} ({{Q_ {pn}} \ ponad {P_ {pn} V_ {pn}}}) - (F_ {a} + F_ {g} + F_ {pn}) ( {{Q_{l}} \ponad {P_{l}V_{l}}})}$

Powyższe równania obejmują tylko warunki transportu i nie uwzględniają wejść ani wyjść. Można je modelować za pomocą określonych terminów, jak poniżej.

Modelowanie danych wejściowych

Dane wejściowe do modelowania są niezbędne do stworzenia sensownego opisu farmakokinetyki substancji chemicznej. Poniższe przykłady pokazują, jak zapisać odpowiednie równania.

Przyjmowanie pokarmu

Kiedy mamy do czynienia z doustną dawką bolusa ( np. połknięciem tabletki), bardzo często zakłada się wchłanianie pierwszego rzędu. W takim przypadku równanie jelita jest rozszerzane o składnik wejściowy, ze stałą szybkości wchłaniania K _a :

$F_ {g} (C_ {sztuka} - {{Q_ {g}} \ ponad {P_ {g} V_ {g}}}) + K_ {a} Q_ {ing}}$

Wymaga to zdefiniowania równania dla ilości połkniętej i obecnej w świetle jelita:

$\ Displaystyle {dQ_ {ing} \ ponad dt} = - K_ {a} Q_ {ing}}$

W przypadku braku przedziału jelitowego, wkład można wprowadzić bezpośrednio do wątroby. Jednak w takim przypadku lokalny metabolizm w jelicie może nie zostać prawidłowo opisany. Przypadek absorpcji w przybliżeniu ciągłej ( np. poprzez wodę pitną) można modelować za pomocą szybkości absorpcji rzędu zerowego (tutaj R _ing w jednostkach masy w czasie):

${\ Displaystyle {dQ_ {g} \ ponad dt} = F_ {g} (C_ {sztuka} - {{Q_ {g}} \ ponad {P_ {g} V_ {g}}}) + R_ {ing}}$

Można zastosować bardziej wyrafinowany model wchłaniania jelitowego. W tych modelach dodatkowe przedziały opisują różne sekcje światła jelita i tkanki. Można wziąć pod uwagę pH jelit, czas pasażu i obecność aktywnych transporterów.

Magazyn skóry

Wchłanianie substancji chemicznej osadzonej na skórze można również modelować za pomocą warunków pierwszego rzędu. Najlepiej w takim przypadku oddzielić skórę od innych tkanek, aby dodatkowo rozróżnić skórę narażoną i nienarażoną oraz odróżnić skórę żywą (skórę właściwą i naskórek) od warstwy rogowej naskórka (właściwie odsłoniętej górnej warstwy skóry ) . Takie podejście przyjęto w pracy [Bois F., Diaz Ochoa JG Gajewska M., Kovarich S., Mauch K., Paini A., Péry A., Sala Benito JV, Teng S., Worth A., w druku, Multiscale modeling approach for Assessment Cosmetic Ingredients Safety, Toxicology. doi: 10.1016/j.tox.2016.05.026]

Nienaświetlona warstwa rogowa po prostu wymienia się z leżącą pod nią żywą skórą poprzez dyfuzję:

${\ Displaystyle {dQ_ {{sc} _ {u}} \ ponad dt} = K_ {p} \ razy S_ {s} \ razy (1-f_ {S_ {e}}) \ razy ({Q_ {s_ {u}} \ ponad {P_ { sc}V_{{sc}_{u}}}}-C_{{sc}_{u}}$

gdzie ${\ displaystyle K_ {p}}$ to współczynnik podziału, to całkowita powierzchnia skóry, ułamek odsłoniętej powierzchni skóry, $S_ {e}}}$ { ${$

Dla żywej skóry nienaświetlonej:

$} = F_ {s} (1-f_ {S_ {e}}) (C_ {sztuka} - {{Q_ {s_ {u}}} \ ponad {P_ {s} V_ {s} _{u}}}})-{dQ_{{sc}_{u}} \ponad dt}}$

odsłoniętej warstwy rogowej skóry :

$s_ {e}} \ ponad {P_ {sc} V_ {{sc} _ { e}}}}-C_{{sc}_{e}})$

dla żywotnej odsłoniętej skóry:

$dt} = F_ {s} f_ {S_ {e}} (C_ {sztuka} - {{Q_ {s_ {e}}} \ ponad {P_ {s} V_ {s_ {e}}}}) - { dQ_{{sc}_{e}} \ponad dt}$

dt(QSkin_u) i dt(QSkin_e) żywią się krwią tętniczą iz powrotem do krwi żylnej.

Opublikowano bardziej złożone modele dyfuzji [odnośnik do dodania].

Zastrzyk dożylny

Wstrzyknięcie dożylne jest powszechną kliniczną drogą podawania. (do uzupełnienia)

Inhalacja

Wdech odbywa się przez płuca i trudno go oddzielić od wydechu (do uzupełnienia)

Modelowanie metabolizmu

Istnieje kilka sposobów modelowania metabolizmu. W przypadku niektórych modeli preferowana jest liniowa szybkość wydalania. Można to osiągnąć za pomocą prostego równania różniczkowego. W przeciwnym razie Michaelisa-Mentena jest ogólnie odpowiednie dla uzyskania dokładniejszych wyników.

{\ Displaystyle v = {\ Frac {d [P]} {dt}} = {\ Frac {V_ {\ max} {[S]}} {K_ {m} + [S]}}}

.

Zastosowania modelowania PBPK

Symulowane krzywe stężenia leku w osoczu w czasie po infuzji IV i wielokrotnych dawkach doustnych. Lek ma okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący 4 godziny, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 10 litrów.

Model farmakokinetyczny leków wchodzących do guza. (A) Schematyczna ilustracja naczynia guza ilustrująca utratę komórek mięśni gładkich, lokalną degradację macierzy pozakomórkowej i zwiększoną przepuszczalność śródbłonka. (B) Ilustracja modelu farmakokinetycznego z uwzględnieniem efektu EPR. Stałe szybkości kp i kd opisują wymianę z objętością obwodową. Stałe szybkości kepr i kb opisują odpowiednio wynaczynienie z krążenia do guza i naczyniopochodne z powrotem do krążenia. Stała szybkości kel reprezentuje klirens przez nerki, MPS i wszelkie inne procesy eliminacji niezwiązane z nowotworem, tak że gdy kb = 0, k10 = kepr + kel, gdzie kel jest stałą szybkości eliminacji. (C) Standardowy model dwukomorowy z przedziałami centralnymi i peryferyjnymi. c1 i c2 reprezentują odpowiednio stężenie leku we krwi (kompartment centralny) i normalnej tkance (kompartment obwodowy). Stała szybkości pierwszego rzędu k10 opisuje wszystkie drogi eliminacji, w tym klirens przez nerki, wychwyt przez MPS i akumulację guza. Stałe szybkości pierwszego rzędu k12 i k21 opisują wymianę między dwoma przedziałami. Zauważ, że kp = k12, kd = k21. (D) Model dwukompartmentowy zdefiniowany w kategoriach ilości leku, gdzie Nbl to ilość leku we krwi (mg), a Np to ilość w tkance obwodowej (mg). (E) Model z trzema przedziałami z dodatkiem „przedziału” guza, gdzie Nt jest ilością leku w guzie. Wymiana z guzem jest opisana odpowiednio przez stałe szybkości kepr i kb. Stała szybkości kel opisuje drogi eliminacji, w tym klirens przez nerki i wychwyt przez MPS, ale nie obejmuje akumulacji guza.

Modele PBPK są modelami przedziałowymi, jak wiele innych, ale mają kilka zalet w porównaniu z tak zwanymi „klasycznymi” modelami farmakokinetycznymi, które są mniej ugruntowane w fizjologii. Modele PBPK można najpierw wykorzystać do wyodrębnienia i ostatecznego uzgodnienia rozbieżnych danych (z eksperymentów fizykochemicznych lub biochemicznych, eksperymentów farmakologicznych lub toksykologicznych in vitro lub in vivo itp . ) Dają również dostęp do wewnętrznych stężeń substancji chemicznych lub ich metabolitów w organizmie, aw szczególności w miejscu ich działania, czy to terapeutycznego, czy toksycznego. Wreszcie pomagają również w interpolacji i ekstrapolacji wiedzy między:

Dawki: np. od wysokich stężeń zwykle stosowanych w eksperymentach laboratoryjnych do tych występujących w środowisku
Czas trwania ekspozycji: np . od ciągłej do nieciągłej lub pojedynczej do wielokrotnej ekspozycji
Drogi podawania: np . od ekspozycji wziewnej do spożycia
Gatunki: np . transpozycja z gryzoni na człowieka, przed podaniem leku po raz pierwszy podmiotom badania klinicznego lub gdy eksperymenty na ludziach zostaną uznane za nieetyczne, na przykład gdy związek jest toksyczny bez korzyści terapeutycznych
Osoby: np . od mężczyzn do kobiet, od dorosłych do dzieci, od kobiet niebędących w ciąży do kobiet w ciąży
Od in vitro do in vivo .

Niektóre z tych ekstrapolacji są „parametryczne”: do uzyskania ekstrapolacji potrzebne są jedynie zmiany wartości wejściowych lub parametrów (zwykle ma to miejsce w przypadku ekstrapolacji dawki i czasu). Inne są „nieparametryczne” w tym sensie, że konieczna jest zmiana samej struktury modelu ( np . podczas ekstrapolacji na ciężarną samicę należy dodać równania dla płodu).

Ze względu na mechanistyczne podstawy modeli PBPK, kolejnym potencjalnym zastosowaniem modelowania PBPK jest testowanie hipotez. Na przykład, jeśli związek leczniczy wykazywał niższą niż oczekiwano biodostępność po podaniu doustnym, można ocenić różne struktury modeli (tj. hipotezy) i wartości parametrów w celu określenia, które modele i/lub parametry zapewniają najlepsze dopasowanie do obserwowanych danych. Jeśli hipoteza, że metabolizm w jelitach był odpowiedzialny za niską biodostępność, dała najlepsze dopasowanie, to wyniki modelowania PBPK potwierdzają tę hipotezę w porównaniu z innymi ocenianymi hipotezami.

W związku z tym modelowanie PBPK można wykorzystać między innymi do oceny udziału transportu za pośrednictwem nośnika, nasycenia klirensu, recyrkulacji jelitowo-wątrobowej związku macierzystego, eliminacji pozawątrobowej/pozajelitowej; wyższa in vivo niż przewidziana in vitro ; wywołane lekami opóźnienia opróżniania żołądka; utrata jelit i regionalne zróżnicowanie wchłaniania jelitowego.

Granice i rozszerzenia modelowania PBPK

Każdy rodzaj techniki modelowania ma swoje mocne strony i ograniczenia. Modelowanie PBPK nie jest wyjątkiem. Jednym z ograniczeń jest możliwość dużej liczby parametrów, z których niektóre mogą być skorelowane. Może to prowadzić do problemów z identyfikowalnością parametrów i redundancją. Jednak możliwe jest (i często się to robi) jawne modelowanie korelacji między parametrami (na przykład nieliniowe zależności między wiekiem, masą ciała, objętością narządów i przepływami krwi).

Po przypisaniu wartości liczbowych do każdego parametru modelu PBPK, specjalistyczne lub ogólne oprogramowanie komputerowe jest zwykle używane do liczbowego całkowania zestawu równań różniczkowych zwyczajnych, takich jak te opisane powyżej, w celu obliczenia wartości liczbowej każdego przedziału w określonych wartościach czasu (patrz Oprogramowanie). Jednakże, jeśli takie równania dotyczą tylko funkcji liniowych każdej wartości przedziału lub w warunkach granicznych (np. gdy wartości wejściowe pozostają bardzo małe), które gwarantują, że taka liniowość jest ściśle przybliżona, takie równania mogą być rozwiązane analitycznie w celu uzyskania jednoznacznych równań (lub, w tych warunkach granicznych, bardzo dokładnych przybliżeń) dla średniej ważonej w czasie (TWA) wartości każdego przedziału jako funkcji wartości TWA każdego określonego wejścia (patrz np.).

Z jednej strony modele PBPK mogą opierać się na modelach przewidywania właściwości chemicznych ( modele QSAR lub modele chemii predykcyjnej). Na przykład modele QSAR można wykorzystać do oszacowania współczynników podziału. Rozciągają się również, ale nie są przeznaczone do wyparcia, biologii systemowej szlaków metabolicznych. Są one również równoległe do fizjomu , ale nie mają na celu szczegółowego modelowania funkcji fizjologicznych poza krążeniem płynów. W rzeczywistości powyższe cztery typy modeli mogą się wzajemnie wzmacniać po zintegrowaniu.

Dalsze referencje:

Balant LG (1990). „Fizjologiczne modelowanie farmakokinetyczne”. Ksenobiotyk . 20 (11): 1241–1257. doi : 10.3109/00498259009046841 . PMID 2275217 .
Bois F, Jamei M, Clewell H (2010). „Modelowanie PBPK zmienności międzyosobniczej farmakokinetyki środowiskowych substancji chemicznych” (PDF) . Toksykologia . 278 (3): 256–267. doi : 10.1016/j.tox.2010.06.007 . PMID 20600548 .
Menzel D (1987). „Fizjologiczne modelowanie farmakokinetyczne”. Nauka o środowisku i technologia . 21 (10): 944–950. doi : 10.1021/es50001a004 . PMID 19994989 .
Ramsey J, Andersen M (1984). „Fizjologicznie oparty opis farmakokinetyki inhalacyjnej styrenu u szczurów i ludzi”. Toksykologia i Farmakologia Stosowana . 73 (1): 159–175. doi : 10.1016/0041-008x(84)90064-4 . PMID 6710512 .
Reddy M. i in. (2005) Fizjologiczne modelowanie farmakokinetyczne: nauka i zastosowania , Wiley-Interscience.
Peters SA (2012) Modelowanie i symulacje farmakokinetyki opartej na fizjologii (PBPK) , Wiley.

Fora

Ecotoxmodels to strona internetowa poświęcona modelom matematycznym w ekotoksykologii.

Oprogramowanie

Dedykowane oprogramowanie:

Oprogramowanie ogólne: