Fosfomimetyki
Fosfomimetyki to substytucje aminokwasów , które naśladują fosforylowane białko , aktywując w ten sposób (lub dezaktywując) białko. W komórkach białka są zwykle modyfikowane w aminokwasach seryny , tyrozyny i treoniny przez dodanie grupy fosforanowej . Fosforylacja jest powszechnym sposobem aktywacji lub dezaktywacji białka jako formy regulacji. Jednak niektóre niefosforylowane aminokwasy wydają się chemicznie podobne do fosforylowanych aminokwasów. Zatem zastępując aminokwas, białko może utrzymać wyższy poziom aktywności. Na przykład kwas asparaginowy jest chemicznie podobny do fosfoseryny. Dlatego, gdy kwas asparaginowy zastępuje serynę, jest fosfomimetykiem fosfo-seryny i może sprawić, że białko będzie zawsze w formie fosforylowanej. Związki na bazie fosfonianów były stosowane jako analogi fosfotyrozyny, ponieważ są mniej labilne enzymatycznie i bardziej stabilne fizjologicznie.
Aplikacje
To podobieństwo chemiczne można wykorzystać w raku, gdzie białko może mutować do stanu „zawsze włączonego” (konstytutywnie aktywnego). Może wystąpić mutacja polegająca na zastąpieniu tyrozyny (która musi być fosforylowana w celu aktywacji białka) kwasem asparaginowym (który nie musiałby być fosforylowany). W warunkach laboratoryjnych stosowanie rekombinowanych białek do sztucznego wprowadzania fosfomimetyków jest powszechnym narzędziem do badania fosforylacji i aktywacji białek. Na przykład, IRF3 musi być fosforylowane dla swojej normalnej aktywności (transkrypcja jego docelowych genów, takich jak IFNβ ), ale gdy reszty aminokwasowe seryny zostały zmutowane do kwasu asparaginowego, aktywność wzrosła 90-krotnie. Fosfomimetyki są powszechnie stosowane w wzmocnienia funkcji w odniesieniu do fosforylacji. Na przykład mutanty asparaginianu z powodzeniem wykorzystano do zbadania funkcji biologicznej fosforylacji reszty treoninowej białka rybosomalnego zarówno in vivo, jak i in vitro , aby zbadać mutację polegającą na wzmocnieniu funkcji kinazy, która jest związana z chorobą Parkinsona . Fosfomimetyki wykorzystywano również do badania potencjału terapeutycznego białek czy peptydów. Na przykład mutanty fosfomimetyczne (wykorzystujące glutaminian do naśladowania fosforylacji seryny) zostały wykorzystane do wykazania, że fosforylowana glikoproteina może mieć silniejsze działanie przeciwczerniakowe niż białko typu dzikiego. Podejście to jest szczególnie przydatne, ponieważ do trzech reszt seryny może być fosfoilowanych na wspomnianym białku, a zatem mutanty fosfomimetyczne są przydatne do badania funkcji indywidualnej fosforylacji.