Genetyka niepłodności
Około 10-15% par ludzkich jest niepłodnych , niezdolnych do poczęcia. W około połowie tych przypadków podstawowa przyczyna jest związana z mężczyzną. Czynniki leżące u podstaw męskiej niepłodności można przypisać toksynom środowiskowym, zaburzeniom ogólnoustrojowym, takim jak choroba podwzgórza-przysadki , nowotwory jąder i aplazja zarodkowa . Czynniki genetyczne, w tym aneuploidie i mutacje pojedynczych genów, również przyczyniają się do niepłodności męskiej. Pacjenci z nieobturacyjną azoospermią lub oligozoospermia wykazuje mikrodelecje w długim ramieniu chromosomu Y i/lub nieprawidłowości chromosomalne, każda z częstością odpowiednio 9,7% i 13%. Szacuje się, że duży odsetek niepłodności u mężczyzn jest spowodowany mutacjami w genach zaangażowanych w pierwotną lub wtórną spermatogenezę oraz jakość i funkcję nasienia. Większość badań prowadzonych w tej dziedzinie skupia się na defektach pojedynczych genów .
NR5A1 są związane z niepłodnością męską, co sugeruje możliwość, że te mutacje powodują niepłodność. Jednak możliwe jest, że te mutacje indywidualnie nie mają większego wpływu i przyczyniają się do niepłodności męskiej jedynie poprzez współpracę z innymi czynnikami, takimi jak czynniki środowiskowe i inne warianty genomiczne. I odwrotnie, istnienie innych alleli może zmniejszyć efekty fenotypowe upośledzonych białek NR5A1 i osłabić ekspresję nieprawidłowych fenotypów i manifestować wyłącznie niepłodność męską.
Receptor jądrowy podrodziny 5, członek grupy A 1 (NR5A1), znany również jako SF1 lub Ad4BP ( MIM 184757), znajduje się na długim ramieniu chromosomu 9 (9q33.3). NR5A1 jest sierocym receptorem jądrowym, który został po raz pierwszy zidentyfikowany w wyniku poszukiwań wspólnego regulatora rodziny enzymów hydroksylazy steroidowej cytochromu P450. Receptor ten jest kluczowym regulatorem transkrypcji szeregu genów biorących udział w rozmnażaniu, steroidogenezie i różnicowaniu płciowym samców, a także odgrywa kluczową rolę w tworzeniu nadnerczy u obu płci. NR5A1 reguluje substancję hamującą Mullera wiążąc się z konserwatywnym górnym elementem regulatorowym i bezpośrednio uczestniczy w procesie determinacji płci ssaków poprzez regresję przewodu Mullera. Ukierunkowane zaburzenie NR5A1 (Ftzf1) u myszy powoduje agenezję gonad i nadnerczy, utrzymywanie się struktur Mullera oraz nieprawidłowości podwzgórza i gonadotropów przysadki mózgowej. Zwierzęta heterozygotyczne wykazują łagodniejszy fenotyp, w tym upośledzoną reakcję na stres nadnerczy i zmniejszoną wielkość jąder. U ludzi mutacje NR5A1 po raz pierwszy opisano u pacjentów z kariotypem 46, XY i zaburzeniami rozwoju płci (DSD), struktury Mullera i pierwotna niewydolność nadnerczy (MIM 612965). Następnie opisano heterozygotyczne mutacje NR5A1 u siedmiu pacjentów z kariotypem 46, XY i niejednoznacznymi narządami płciowymi, dysgenezją gonad , ale bez niewydolności nadnerczy. Od tego czasu badania potwierdziły, że mutacje w NR5A1 u pacjentów z kariotypem 46, XY powodują znaczną niedoczynność androgenizacji, ale nie niedoczynność kory nadnerczy, ustalając dynamiczne i zależne od dawki działanie NR5A1. Późniejsze badania wykazały, że heterozygotyczne mutacje NR5A1 powodują pierwotną niewydolność jajników (MIM 612964).
Nowe role NR5A1 w płodności i niepłodności
Ostatnio mutacje NR5A1 zostały powiązane z ludzką niepłodnością męską (MIM 613957). Odkrycia te znacznie zwiększają liczbę mutacji NR5A1 zgłaszanych u ludzi i pokazują, że mutacje w NR5A1 można znaleźć u pacjentów z szerokim zakresem cech fenotypowych, od odwrócenia płci 46, XY z pierwotną niewydolnością nadnerczy do niepłodności męskiej. Po raz pierwszy Bashamboo i in. (2010) przeprowadzili badanie na niepłodnych mężczyznach bez przeszkód (mieszane pochodzenie nie-kaukaskie n = 315), które zaowocowało zgłoszeniem wszystkich mutacji zmiany sensu w genie NR5A1 z 4% częstością. Badania funkcjonalne mutacji zmiany sensu ujawniły upośledzoną aktywację transkrypcyjną docelowych genów reagujących na NR5A1. Następnie, zgodnie z analizami obliczeniowymi, zidentyfikowano trzy mutacje zmiany sensu jako związane z niepłodnością męską i najprawdopodobniej jej przyczyną. Badanie wykazało, że częstość mutacji wynosi poniżej 1% ( niemieckiego rasy kaukaskiej , n = 488). W innym badaniu sekwencja kodująca NR5A1 została przeanalizowana w kohorcie 90 dobrze scharakteryzowanych idiopatycznych irańskich azoospermicznych niepłodnych mężczyzn w porównaniu ze 112 płodnymi mężczyznami. Heterozygotyczne mutacje NR5A1 stwierdzono w 2 z 90 (2,2%) przypadków. Ci dwaj pacjenci mieli mutacje zmiany sensu w regionie zawiasowym (p.P97T) i domenie wiążącej ligand (p.E237K) białka NR5A1.
Małe nadliczbowe chromosomy markerowe i niepłodność
Mały chromosom znacznika nadliczbowego (sSMC) to dodatkowe chromosomy składające się z części praktycznie każdego innego chromosomu (ów). Z definicji są mniejsze niż jeden z mniejszych chromosomów, chromosom 20. sSMC zwykle rozwijają się u osobników w wyniku nieprawidłowych zdarzeń chromosomalnych występujących w jajach, plemnikach lub zygotach jednego z rodziców, ale w mniej powszechnych przypadkach są dziedziczone bezpośrednio od przewoźnik macierzysty sSMC. sSMC występują w 0,125% wszystkich przypadków niepłodności, są 7,5 razy częstsze u mężczyzn, a u kobiet są często związane z niewydolnością jajników . sSMC związane z niepłodnością mogą składać się z części praktycznie każdego innego chromosomu. Chociaż tylko niewielki procent tych sSMC ma określony materiał genetyczny, te, które mają, obejmują sSMC zawierające: a) prążek 11.1 z krótkiego ramienia chromosomu 15 (oznaczony jako (15)q11.1) (ten sSMC jest związany z przedwczesnym niewydolność jajników); b) prążek ll.2 z krótkiego ramienia chromosomu 13 (oznaczony jako (13)q11.2) (ten sSMC jest związany z oligoastenoteratozoospermią, tj. oligozoospermią [mała liczba plemników], teratozoospermią [obecność plemników o nieprawidłowym kształcie] i astenozoospermia [plemniki o zmniejszonej ruchliwości]); c) prążek 11 na krótkim ramieniu chromosomu 14 (oznaczony jako (14)q11.1) (ten sCMC jest związany z niescharakteryzowaną w inny sposób niepłodnością; oraz d) prążek 11 na krótkim ramieniu chromosomu 22 oznaczony jako (22)q11) (to sSMC jest związane z powtarzającymi się aborcjami).