Hipogonadyzm hipogonadotropowy

Hipogonadyzm hipogonadotropowy
Inne nazwy Hipogonadyzm wtórny

Hipogonadyzm hipogonadotropowy ( HH ) jest spowodowany problemami z podwzgórzem lub przysadką mózgową wpływającymi na oś podwzgórze-przysadka-gonady (oś HPG). Zaburzenia podwzgórza wynikają z niedoboru uwalniania gonadotropowego hormonu uwalniającego ( GnRH ), podczas gdy zaburzenia przysadki mózgowej są spowodowane niedoborem uwalniania gonadotropin z przedniego płata przysadki . GnRH jest centralnym regulatorem funkcji rozrodczych i rozwoju seksualnego poprzez oś HPG. GnRH jest uwalniany przez neurony GnRH , które są komórkami neuroendokrynnymi podwzgórza , do układu wrotnego przysadki mózgowej, działając na gonadotropy w przednim płacie przysadki mózgowej. Uwalnianie gonadotropin, LH i FSH , działa na gonady w celu rozwoju i utrzymania prawidłowej fizjologii rozrodu u dorosłych. LH działa na komórki Leydiga w męskich jądrach i komórki otoczki u kobiet. FSH działa na komórki Sertoliego w komórkach męskich i pęcherzykowych u kobiety. W połączeniu powoduje to wydzielanie gonadowych steroidów płciowych oraz inicjację folikulogenezy i spermatogenezy . Wytwarzanie steroidów płciowych tworzy pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego działającą zarówno na przedni płat przysadki, jak i na podwzgórze, powodując pulsacyjne wydzielanie GnRH. W neuronach GnRH brakuje receptorów steroidów płciowych, a mediatory, takie jak kisspeptyna , stymulują neurony GnRH do pulsacyjnego wydzielania GnRH.

typy

Istnieją dwa podtypy HH, wrodzona HH (CHH) i nabyta HH (AHH). CHH jest wynikiem nieprawidłowości genetycznych powodujących niefunkcjonalne neurony wydzielające GnRH lub dysfunkcję komórek gonadotropowych w przednim płacie przysadki. CHH dzieli się na 2 podtypy w zależności od stanu narządu węchu, anosmiczny HH ( zespół Kallmana ) i normosmiczny HH. AHH jest nabytą postacią choroby, często występującą po osiągnięciu dojrzałości płciowej i niezwiązaną z wadami genetycznymi.

Patogeneza

CHH jest typem HH wynikającym z nieprawidłowej migracji neuronów GnRH podczas rozwoju embrionalnego. Neurony GnRH pochodzą z łożyska węchowego i migrują do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) podczas rozwoju embrionalnego. Na migrację zarodków może wpływać kilka mutacji genów, w tym między innymi KAL1 , czynnik wzrostu fibroblastów ( FGF8 ), region determinujący płeć Y-Box 10 ( SOX10 ), GNRHR , GNRH1 i KISS1R . Zespół Kallmanna powoduje utratę węchu (anosmia) i jest związany z mutacjami KAL1. Gen KAL1 koduje anosminę-1 , zewnątrzkomórkowa cząsteczka adhezyjna, która odgrywa rolę w migracji i adhezji neuronów GnRH. Zmutowane geny KAL1 prowadzą do złej migracji neuronów GnRH, jak również zaburzeń neuronów węchowych powodujących brak węchu i niefunkcjonalne neurony uwalniające GnRH. Mutacje KAL1 to głównie insercja lub delecja nukleotydu powodująca przesunięcia ramki w translacji anosminy-1, co skutkuje wadliwym białkiem. Inaktywacja mutacji w genach kodujących GNRH1 lub jego receptor spowoduje niewydolność osi HPG i spowoduje powstanie normosmicznego CHH. Inaktywujące mutacje KISS1 lub KISS1R powodują normosmiczną CHH u ludzi. Dzieje się tak, ponieważ KISS1 jest mediatorem pętli sprzężenia zwrotnego w osi HPG, umożliwiając niskie poziomy steroidów płciowych w celu stymulacji wydzielania GnRH z podwzgórza. [ potrzebne źródło ]

CHH jest genetycznie heterogennym zaburzeniem, którego przypadki zgłaszano jako sprzężone z chromosomem X, recesywne i dziedziczone autosomalnie. Częstość występowania szacuje się na 1/4000 do 1/10 000 u mężczyzn i 2 do 5 razy rzadziej u kobiet. Różnica w częstości występowania między mężczyznami i kobietami jest nieznana i prawdopodobnie jest zaniżona w przypadku kobiet.

Nabyty hipogonadyzm hipogonadotropowy (ang. Acquired hypogonadotropic hypogonadism, AHH) to pourodzeniowe zaburzenie uwalniania GnRH i/lub zaburzenie komórek gonadotropowych przysadki. Istnieje wiele przyczyn AHH, głównie z powodu nieprawidłowości strukturalnych lub czynnościowych dotyczących osi HPG, takich jak sarkoidoza , limfocytarne zapalenie przysadki , gruczolaki przysadki , czaszkogardlaki i inne guzy OUN. Większość z tych pacjentów ma liczne niedobory hormonów przysadki mózgowej. Hiperprolaktynemia jest najczęstszą przyczyną AHH. Jest dobrze ustaloną przyczyną niepłodności zarówno u samców, jak iu samic ssaków. Prolaktyna hamuje neurony GnRH i dlatego hamuje późniejsze uwalnianie LH, FSH i steroidów płciowych. Mechanizm indukowanego przez prolaktynę hamowania uwalniania GnRH jest słabo poznany. Podejrzewa się, że receptor prolaktyny jest wyrażany na niewielkim podzbiorze neuronów GnRH u myszy, a zatem ma bezpośredni wpływ hamujący na uwalnianie GnRH. Istnieją dowody sugerujące pośrednie hamowanie neuronów GnRH za pośrednictwem innych neuroprzekaźników, takich jak dopamina , opioid , neuropeptyd Y i kwas γ-aminomasłowy . Stosowanie glikokortykosteroidów i opioidowych leków przeciwbólowych w dużych dawkach może prowadzić do zahamowania syntezy GnRH. Receptory opioidowe znajdują się w podwzgórzu i po związaniu z opioidami zmniejszają normalne pulsacyjne wydzielanie GnRH, a zatem powodują HH. Przewlekłe leczenie ponadfizjologicznymi dawkami glikokortykosteroidów powoduje wyraźny spadek poziomu testosteronu bez wzrostu poziomu LH, co sugeruje centralny mechanizm indukowanego HH.

Diagnoza

Obraz kliniczny HH zależy od czasu wystąpienia oraz ciężkości wady. Testy diagnostyczne do pomiaru poziomu GnRH są trudne. Dzieje się tak dlatego, że GnRH jest ograniczony do układu wrotnego przysadki mózgowej i ma krótki okres półtrwania wynoszący 2–4 minuty. Poziomy GnRH są zatem sprawdzane pośrednio poprzez poziomy LH i FSH, które będą całkowicie lub częściowo nieobecne w HH. Egzogenny GnRH może być wykorzystany jako narzędzie diagnostyczne. Jeśli pacjent ma niedobór GnRH w podwzgórzu, LH i FSH będą stopniowo pojawiać się w odpowiedzi na egzogenny GnRH, ale w przypadkach HH przysadki, generowana będzie minimalna odpowiedź. Zazwyczaj CHH jest diagnozowana w okresie dojrzewania z powodu braku rozwoju pokwitania, ale możliwe jest zdiagnozowanie u noworodków płci męskiej. Objawy kliniczne CHH obejmują brak dojrzałości płciowej przed 18 rokiem życia, słabo rozwinięte drugorzędowe cechy płciowe lub niepłodność.

U mężczyzn z CHH poziomy inhibiny B w surowicy są zazwyczaj bardzo niskie, ponieważ inhibina B jest markerem liczby komórek Sertoliego. U kobiet CHH najczęściej objawia się pierwotnym brakiem miesiączki . Rozwój piersi jest zmienny, a owłosienie łonowe może być obecne lub nie. CHH można rozpoznać u noworodka płci męskiej z wnętrostwem (nieprawidłowo zstąpione jądra) i mikropenis jako oznaki niedoboru GnRH. Nie ma wyraźnych objawów CHH u noworodków płci żeńskiej. Innym objawem klinicznym CHH, a dokładniej zespołu Kallmanna, jest brak węchu z powodu zmienionej migracji neuronów GnRH na łożysku węchowym. Zespół Kallmanna można również wykazać za pomocą obrazowania MRI z nieregularną morfologią lub aplazją opuszki węchowej i bruzd węchowych. Czynność przedniego płata przysadki musi być prawidłowa dla wszystkich pozostałych osi w CHH, ponieważ jest to zaburzenie izolowane. Badanie funkcji przedniego płata przysadki jest pomocne w ustaleniu, czy HH jest spowodowane hiperprolaktynemią.

Kierownictwo

Celem terapii HH jest wywołanie dojrzewania płciowego, funkcji seksualnych, płodności, zdrowia kości i dobrego samopoczucia psychicznego. Terapia testosteronem u mężczyzn i estradiolem u kobiet stosowana jest w celu poprawy rozwoju narządów płciowych, rozwoju drugorzędowych cech płciowych, umożliwienia wzrostu i zamknięcia płytki nasadowej , a także poprawy funkcji seksualnych. Terapia ta nie przywraca płodności, ponieważ gonadotropiny są niezbędne do spermatogenezy i folikulogenezy. Jeśli pożądana jest płodność, konieczna jest pulsacyjna terapia GnRH lub terapia gonadotropinami.

Terapia gonadotropinami obejmuje stosowanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) i FSH. U mężczyzn hCG stymuluje komórki Leydiga do produkcji testosteronu, dzięki czemu wzrasta poziom w osoczu i jądrach. Wraz ze wzrostem poziomu testosteronu aktywność seksualna, libido i ogólne samopoczucie powinny ulec poprawie. Podawanie FSH jest wymagane do indukcji spermatogenezy poprzez działanie na komórki Sertoliego. FSH jest niezbędny do utrzymania produkcji dużej liczby plemników dobrej jakości. Terapia gonadotropinami u mężczyzn z HH zwykle jest w stanie wytworzyć wystarczającą ilość plemników do wystąpienia płodności, jednak liczba plemników jest nadal niższa niż normalnie.

U kobiet celem terapii gonadotropinami jest uzyskanie owulacji. Uzyskuje się to za pomocą leczenia FSH, a następnie hCG lub LH w celu wywołania owulacji. FSH będzie stymulować komórki warstwy ziarnistej do dojrzewania pęcherzyków, podczas gdy LH będzie działać na komórki lutealne w celu wytworzenia steroidów wspomagających dojrzewanie pęcherzyków i przygotowujących endometrium do ciąży. [ potrzebne źródło ]

W AHH wywołanej hiperprolaktynemią stosuje się agonistę dopaminy w celu poprawy wydzielania GnRH. Dopamina wiąże się z receptorami D2 na laktotrofach w przednim płacie przysadki. Powoduje to zahamowanie wydzielania prolaktyny, co skutkuje mniejszym bezpośrednim i pośrednim zahamowaniem wydzielania GnRH. [ potrzebne źródło ]

Nawet w 10–20% przypadków po terapii pacjenci mogą wykazywać utrzymującą się płodność i produkcję steroidów, co skutkuje odwróceniem hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Mechanizm tego odwrócenia jest nieznany, ale uważa się, że w komórkach uwalniających GnRH występuje pewna plastyczność neuronów .

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hypogonadotropic_hypogonadism&oldid=1104816333 ”