Hipoteza eutheriańskiego fetoembrionalnego systemu obronnego (eu-FEDS).
Eutherian Fetoembryonic Defense System (eu-FEDS) to hipotetyczny model opisujący metodę, dzięki której układ odpornościowy jest w stanie rozpoznać dodatkowe stany pokrewieństwa, takie jak „własny gatunek”, jaki obserwuje się w tolerancji immunologicznej matki w czasie ciąży . Model zawiera opis proponowanego mechanizmu sygnalizacji oraz kilka propozycji wykorzystania tej sygnalizacji w stanach chorobowych.
Tło
Pojęcie odporności odnosi się do zdolności organizmu do reagowania na różne obce intruzje (jak ma to miejsce w przypadku infekcji ). Podstawowym wymogiem takiego systemu jest umiejętność unikania samouszkodzeń poprzez jakiś mechanizm rozpoznawania „ja”. W klasycznej odporności kilka rodzajów cząsteczek określa własne komórki organizmu jako „własne”. Komórki znakowane w ten sposób są tolerowane i nie uszkadzane przez różne mechanizmy obronne stosowane do ochrony przed infekcją. Rozregulowanie tego systemu jest odpowiedzialne za kilka rodzajów stanów chorobowych określanych łącznie jako zaburzenia autoimmunologiczne .
Termin Eutheria to takson opisujący organizmy łożyskowe, takie jak ssaki. Siostrzaną grupą Eutherii jest Metatheria, która obejmuje torbacze i ich wymarłych krewnych.
Termin eu-FEDS został po raz pierwszy opisany w 1997 r. przez Gary'ego F. Clarka i in. jako „ludzki system obronny płodu płodu”, a później zmieniono jego nazwę, aby odnosiła się szerzej do wszystkich członków taksonu Eutheria . W 1949 roku Frank Burnet , a później w 1953 roku Peter Medawar , zaobserwowali, że rozwijający się płód był w rzeczywistości podobny do przeszczepionego „obcego” narządu, ze względu na udział ojca w jego genomie . W 1960 r. Medawar i Burnet otrzymali Nagrodę Nobla częściowo za ich wczesny wkład i odkrycia związane ze zrozumieniem konieczności rozwoju tolerancji wobec rozwijającego się eutheryjczyka. Obecnie jest oczywiste, że ludzki płód jest tolerowany przez swoją biologiczną matkę, nawet jeśli jest całkowicie niespokrewniony. Obserwacje te poczyniono po wprowadzeniu nowoczesnych technologii wspomaganego rozrodu z wykorzystaniem komórek jajowych dawców niespokrewnionych oraz zastosowaniu in vitro ( IVF ). Sama hipoteza eu-FEDS została zaproponowana w celu opisania precyzyjnych immunologicznych , które pośredniczą w ochronie rozwijającego się eutheriańskiego płodu przed reakcjami immunologicznymi jego matki.
Hipoteza
Podstawowym założeniem hipotezy eu-FEDS jest to, że zarówno rozpuszczalne, jak i związane z powierzchnią komórki glikoproteiny , obecne w układzie rozrodczym i wyrażane na gametach , hamują wszelkie potencjalne odpowiedzi immunologiczne i hamują odrzucenie płodu. Model eu-FEDS sugeruje ponadto, że określone sekwencje węglowodanowe ( oligosacharydy ) są kowalencyjnie połączone z tymi immunosupresyjnymi glikoproteinami i działają jako „grupy funkcyjne”, które tłumią odpowiedź immunologiczną. Główne glikoproteiny macicy i płodu, które są związane z modelem eu-FEDS u ludzi, obejmują alfa-fetoproteinę , CA125 i glikodelinę-A (znaną również jako białko łożyskowe 14 (PP14)).
Zwykle niski poziom tych glikoprotein jest wykrywany w surowicy matki we wczesnych stadiach ciąży . Wydaje się, że działanie tych glikoprotein związanych z eu-FEDS ujawnia się dopiero podczas implantacji i bardzo wczesnego rozwoju zarodka. U ludzi ekspresja takich glikoprotein znacznie spada pod koniec pierwszego trymestru. ( takie jak ekspresja enzymu dioksygenazy indolaminy (IDO)) są prawdopodobnie wykorzystywane przez płód podczas kolejnych etapów rozwoju. Jednym z potencjalnych powodów wczesnej inaktywacji układu jest to, że immunosupresyjne tych glikoprotein może być tak całkowite, że ich ciągły wyciek do układu krążenia może prowadzić do globalnego zahamowania odpowiedzi immunologicznej matki, upośledzając zdolność matki do przenoszenia płodu do termin.
Implikacje hipotezy
Ludzkie plemniki i komórki jajowe również nie mają cząsteczek do immunologicznego rozpoznawania „ja”. Te markery immunologiczne są również znane jako głównego układu zgodności tkankowej (MHC) lub dokładniej u ludzi jako antygeny ludzkich leukocytów (HLA)). Dlatego głównym pytaniem jest, w jaki sposób ludzkie gamety są rozpoznawane przez efektorowe komórki odpornościowe. W szczególności ich brak markerów rozpoznawania MHC powinien uruchomić układ odpornościowy, powodując lizę zarówno plemników, jak i komórek jajowych przez leukocyty zwane naturalnymi zabójcami lub komórkami NK . Komórki te atakują i zabijają inne komórki pozbawione takich markerów MHC, koncepcja znana jako „brakujące ja”. Jedną z wyraźnych możliwości jest to, że plemniki i jaja są rozpoznawane przez oligosacharydy wyrażane na ich powierzchni. Na przykład, ludzkie gamety są pokryte sekwencjami węglowodanowymi, które biorą udział w tłumieniu odpowiedzi, w których pośredniczą komórki NK.
Jednym z głównych następstw hipotezy eu-FEDS jest to, że przetrwałe patogeny i agresywne komórki nowotworowe są w stanie naśladować lub nabywać te same węglowodanowe grupy funkcyjne, które są wykorzystywane do tłumienia jakiejkolwiek odpowiedzi immunologicznej, która mogłaby zakłócić imperatyw rozrodczy, umożliwiając im w ten sposób podobnie oprzeć się ludzkiej odpowiedzi immunologicznej. Patogeny te obejmują HIV-1 , robaki pasożytnicze , takie jak schistosomy , oraz Helicobacter pylori , bakterię powodującą wrzody żołądka .
Istnieje kilka godnych uwagi przykładów tego naśladowania lub nabywania tych samych sekwencji węglowodanowych, które są zaangażowane w ten system ochronny przez patogeny i agresywne komórki nowotworowe. Główna sekwencja węglowodanowa połączona z glikodeliną-A również obficie pokrywa powierzchnię schistosomów. Profile głównych oligosacharydów związanych z CA125 i główną glikoproteiną powierzchniową HIV-1 ( gp120 ) prawie idealnie się pokrywają. Bardziej trwałe patogeny powiązane z modelem eu-FEDS można zidentyfikować, ponieważ spektrometrii mas do sekwencjonowania oligosacharydów stają się bardziej czułe.
Inne modele eksperymentalne
Opracowano kilka innych modeli, które mają na celu zajęcie się tym hipotetycznym systemem tolerancji immunologicznej, w tym wyczerpanie tryptofanu przez enzym dioksygenazę indoloaminową (IDO) i ekspresję nieklasycznej cząsteczki MHC klasy I, oznaczonej jako HLA-G . Jednak genetyczna delecja IDO u samic myszy nie prowadzi do odrzucenia ich obcego potomstwa płodowego, co wskazuje, że w macicy podczas ciąży istnieje zbędny system tłumienia odpowiedzi immunologicznej matki. Ponadto HLA-G wyraża oligosacharydy, które są bardzo różne od tych związanych z innymi cząsteczkami HLA klasy I, więc istnieje możliwość, że HLA-G na styku płodowo-matczynym sam wykorzystuje swoje niezwykłe sekwencje węglowodanowe jako grupy funkcyjne do tłumienia odpowiedzi immunologicznej matki .