Intrepikalcyna


Intrepicalcin (ViCaTx1) to krótka toksyna peptydowa występująca w jadzie skorpiona Vaejovis intrepidus . Jest to jeden z grupy krótkich, zasadowych peptydów zwanych kalcynami, które wiążą się z receptorami rianodyny (RyR) i tym samym wyzwalają uwalnianie wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego .

Etymologia

Nazwa intrepicalcyna jest połączeniem nazwy gatunkowej organizmu, który ją wytwarza ( Vaejovis intrepidus ) oraz nazwy rodziny krótkich toksyn, do których należy (calcins).

Źródło

  Intrepicalcin jest toksyną pochodzącą z gruczołu jadowego skorpiona Vaejovis intrepidus . Gatunek ten należy do rodziny Vaejovidae z rzędu skorpionów. Vaejovis intrepidus występuje endemicznie w środkowym Meksyku.

Chemia

Struktura i rodzina

Intrepikalcyna (ViCaTx1) należy do rodziny kalcyn skorpionów. Strukturę kalcyn określa Inhibitor Cystine Knot (ICK). Ten motyw składania występuje w wielu toksynach wchodzących w interakcje z kanałami wapniowymi u pająków i ślimaków i odróżnia je od toksyn kanałów sodowych, potasowych i chlorkowych u skorpionów. Wszystkie kalcyny składają się z 33 aminokwasów, wśród których jest 6 cystein . Te cysteiny są wysoce konserwatywne i tworzą trzy disiarczki wiązania, które są ważne dla motywu ICK. W intrepikalcynie i niektórych innych kalcynach trzy z tych cystein są osadzone w trzech 𝛽 niciach .

Struktura 3D intrepikalcyny nie została jeszcze rozwiązana. Jednakże struktura 3D imperakalcyny, innego członka rodziny kalcyn, została wyjaśniona za pomocą 1H -NMR . Opierając się na fakcie, że intrepikalcyna i imperakalcyna mają 70% homologię sekwencji (patrz Homologia), przewiduje się, że intrepikalcyna ma zwiniętą, kulistą strukturę. Motyw ICK zawiera trzy mostki dwusiarczkowe osadzone w 𝛽 pasmach. Większość reszt naładowanych dodatnio ( lizyna i arginina ) znajdują się na przedniej stronie peptydu. Jednak w porównaniu z innymi kalcynami, intrepikalcyna zawiera dwie dodatkowe dodatnio naładowane lizyny zasadowe (reszta 12 i 14) po swojej stronie grzbietowej. Dlatego jego separacja ładunków jest najniższa ze wszystkich kalcyn.

Homologia

Najbliżej spokrewnioną kalcyną jest wejokalcyna , która różni się jedynie czternastą resztą (N w vejokalcynie w porównaniu z K w intrepikalcynie) i ma identyczność dopasowania 97,0%. Z drugiej strony imperakalcyna ma identyczność dopasowania wynoszącą zaledwie 69,7% (dziesięć różnych reszt) i ma najniższe podobieństwo do intrepikalcyny ze wszystkich obecnie znanych członków rodziny kalcyn. Sugeruje to, że w obrębie tej rodziny intrepikalcyna i imperakalcyna mają najmniejsze wspólne pochodzenie ewolucyjne. Ponadto, na ogół C-końcowa część peptydu kalcyny (reszty 15-33), zawierająca dwie nici zawierające cysteinę β, jest stosunkowo konserwatywna w porównaniu z częścią N-końcową (reszty 1-14). Część C-końcowa wykazuje zatem również większą homologię w rodzinie kalcyn niż część N-końcowa.

Cel

Intrepikalcyna wywiera działanie toksyczne poprzez wiązanie się z receptorem rianodyny 1 (RyR1) , który jest kanałem jonowym uwalniającym wapń, obecnym w komórkach mięśni szkieletowych ssaków. RyR1 można otworzyć przez bezpośrednią interakcję białko-białko z receptorami dihydropirydynowymi , CaV 1.1 które są czułymi na napięcie kanałami wapniowymi typu L ( ). Kiedy mięsień ulega depolaryzacji, następuje zmiana konformacyjna Ca V 1.1 aktywuje RyR1, który następnie otwiera się i umożliwia uwalnianie wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej. Zjawisko to nazywane jest bramkowaniem sprzężonym. Wydaje się, że RyR1 są w stanie otworzyć się również bez tej interakcji, ale podstawowy mechanizm nie jest jeszcze w pełni poznany. RyR1 składa się z czterech podjednostek i ma miejsca wiązania dla kilku cząsteczek regulatorowych, takich jak wapń, kalmodulina, ATP i magnez. Otwarcie kanału obejmuje dwie glicyny zawiasowe. Receptor ulega ekspresji u ssaków, ale homologi istnieją w mięśniach szkieletowych ptaków i płazów.

Sposób działania

Intrepikalcyna stabilizuje otwarcie RyR1 i wprowadza go w odwracalny i długotrwały stan podprzewodnictwa. Ten stan podprzewodnictwa stanowi 55% pełnego stanu przewodnictwa kanału i umożliwia stałe uwalnianie wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego. Dokładne miejsce wiązania intrepikalcyny na RyR1 nie jest znane. Wiadomo jednak, że imperakalcyna wiąże miejsce w kanale przewodzenia jonów. Ponieważ wszystkie znane kalcyny wywołują te same modyfikacje, prawdopodobne wydaje się wspólne miejsce wiązania. Intrepikalcyna i ogólnie kalcyny są zdolne do przenikania przez błonę plazmatyczną, a tym samym do przemieszczania się między komórkami.

Toksyczność

Receptor rianodyny 1 (RyR1) ulega ekspresji w mięśniach szkieletowych ssaków. Zmiany potencjałów wapnia, które są spowodowane interakcją intrepikalcyny z RyR1, wpływają na te mięśnie szkieletowe i powodują porażenie mięśni. Może to przyczynić się do unieruchomienia drapieżników i ofiar skorpiona Vaejovis intrepidus .

  1. ^     Quintero-Hernández, Verónica; Ramírez-Carreto, Santos; Romero-Gutiérrez, Maria Teresa; Valdez-Velázquez, Laura L.; Becerril, Baltazar; Possani, Lourival D.; Ortiz, Ernesto (2015). „Analiza transkryptomu gatunków skorpiona należących do rodzaju Vaejovis” . PLOS JEDEN . 10 (2): e0117188. Bibcode : 2015PLoSO..1017188Q . doi : 10.1371/journal.pone.0117188 . ISSN 1932-6203 . PMC 4319844 . PMID 25659089 .
  2. ; ^ A b c d e f g hi j k Vargas-Jaimes, Leonel Xiao, Liang; Zhang, Jing; Possani, Lourival D.; Valdivia, Héctor H.; Quintero-Hernández, Verónica (2017). „Rekombinowana ekspresja Intrepikalcyny ze skorpiona Vaejovis intrepidus i jej wpływ na szkieletowe receptory rianodyny” . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Przedmioty ogólne . 1861 (4): 936–946. doi : 10.1016/j.bbagen.2017.01.032 . ISSN     0006-3002 . PMC 5329131 . PMID 28159581 .
  3. ^     Santibáñez-López, Carlos E.; Francke, Oscar F.; Ureta, Karolina; Possani, Lourival D. (2015). „Skorpiony z Meksyku: od różnorodności gatunków do złożoności jadu” . Toksyny . 8 (1): 2. doi : 10.3390/toxins8010002 . ISSN 2072-6651 . PMC 4728524 . PMID 26712787 .
  4. ^     Ramos-Franco, Josefina; Wypełnij, Michael (2016). „Zbliżanie się do leków receptora rianodyny pod kątem kalcyny” . The Journal of General Physiology . 147 (5): 369–373. doi : 10.1085/jgp.201611599 . ISSN 0022-1295 . PMC 4845691 . PMID 27114611 .
  5. Bibliografia     _ Lee, Eun Hui; Takeuchi, Koh; Takahashi, Hideo; Shimada, Ichio; Sato, Kazuki; Shin, Song Yub; Kim, Czy Han; Kim, Jae Il (2004). „Molekularne podstawy aktywacji z wysokim powinowactwem receptorów rianodyny typu 1 przez imperatoksynę A”. Dziennik biochemiczny . 377 (część 2): 385–394. doi : 10.1042/BJ20031192 . ISSN 0264-6021 . PMC 1223873 . PMID 14535845 .
  6. ^ a b c d     Meissner, Gerhard (2017). „Strukturalne podstawy funkcji kanału jonowego receptora rianodyny” . The Journal of General Physiology . 149 (12): 1065–1089. doi : 10.1085/jgp.201711878 . ISSN 0022-1295 . PMC 5715910 . PMID 29122978 .
  7. ^    Proenza, Katarzyna; O'Brien, Jennifer; Nakai, Junichi; Mukherjee, Santwana; Allen, Paweł D.; Belka, Kurt G. (2002). „Identyfikacja regionu RyR1, który uczestniczy w sprzężeniu allosterycznym z pętlą α1S (CaV1.1) II – III” . Dziennik Chemii Biologicznej . 277 (8): 6530–6535. doi : 10.1074/jbc.M106471200 . ISSN 0021-9258 . PMID 11726651 .
  8. ^ „Prekursor Intrepicalcin - Thorellius intrepidus (Scorpion)” . www.uniprot.org . Źródło 2019-10-06 .
  9. ^ a b     Schwartz, Elisabeth F; Peleryny, E Michelle; Diego-Garcia, Elia; Zamudio, Fernando Z; Fuentes, Oskar; Possani, Lourival D; Valdivia, Héctor H (2009). „Charakterystyka hadrukalcyny, peptydu z jadu skorpiona Hadrurus gertschi o działaniu farmakologicznym na receptory rianodyny” . Brytyjski Dziennik Farmakologii . 157 (3): 392–403. doi : 10.1111/j.1476-5381.2009.00147.x . ISSN 0007-1188 . PMC 2707986 . PMID 19389159 .

Linki zewnętrzne


Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Intrepicalcin&oldid=1051915645 ”