Inwolucja grasicy
Inwolucja grasicy to kurczenie się ( inwolucja ) grasicy wraz z wiekiem, powodujące zmiany w architekturze grasicy i zmniejszenie masy tkanki . Inwolucja grasicy jest jedną z głównych cech immunologii kręgowców i występuje u prawie wszystkich kręgowców, od ptaków, teleostów , płazów po gady, chociaż wiadomo, że grasice kilku gatunków rekinów nie ewolwentują. Proces ten jest regulowany genetycznie, a odpowiedzialny za to materiał nukleinowy jest przykładem sekwencji konserwatywnej — jeden utrzymywany przez dobór naturalny (chociaż presje, które go kształtowały, są niejasne, co zostanie omówione ), ponieważ powstał u wspólnego przodka wszystkich gatunków, które go obecnie wykazują, poprzez zjawisko znane bioinformatykom jako ortologiczna homologia sekwencji .
Komórki T zostały nazwane na cześć grasicy, w której limfocyty T migrują ze szpiku kostnego, aby dojrzeć. Jego regresja została powiązana z ograniczeniem nadzoru immunologicznego oraz wzrostem zachorowalności na choroby zakaźne i nowotworowe u osób starszych (w niektórych przypadkach ryzyko jest odwrotnie proporcjonalne do wielkości grasicy). Chociaż inwolucja grasicy została powiązana z immunostarzeniem , nie jest ona indukowana przez starzenie, ponieważ narząd zaczyna inwolutować od najmłodszych lat: u ludzi już w pierwszym roku po urodzeniu.
Postęp
Okres noworodkowy
Chociaż grasica jest w pełni rozwinięta przed urodzeniem, noworodki mają zasadniczo pusty obwodowy przedział odpornościowy bezpośrednio po urodzeniu. Dlatego limfocyty T nie są obecne w obwodowych tkankach limfoidalnych , gdzie naiwne, dojrzałe limfocyty są stymulowane do odpowiedzi na patogeny. Aby zapełnić układ obwodowy, grasica powiększa się i zwiększa swoją funkcję we wczesnym noworodkowym .
Chociaż niektóre źródła [ które? ] nadal podają okres dojrzewania jako czas wystąpienia, badania wykazały, że inwolucja grasicy rozpoczyna się znacznie wcześniej. Kluczowe rozróżnienie wynikało z obserwacji, że grasica składa się z dwóch głównych elementów: prawdziwej przestrzeni nabłonkowej grasicy (TES) i przestrzeni okołonaczyniowej (PVS). Tymopoeza, czyli dojrzewanie komórek T, występuje tylko w tym pierwszym. U ludzi TES zaczyna spadać od pierwszego roku życia w tempie 3% do wieku średniego (35–45 lat), po czym spada w tempie 1% aż do śmierci. Hipotetycznie grasica powinna przestać funkcjonować w wieku około 105 lat; ale studia z szpiku kostnego wykazali, że grasice większości pacjentów powyżej czterdziestki nie były w stanie zbudować kompartmentu naiwnych limfocytów T.
Skutki inwolucji
Zdolność układu odpornościowego do wywołania silnej odpowiedzi ochronnej zależy od różnorodności receptorów naiwnych limfocytów T (TCR). Inwolucja grasicy powoduje zmniejszenie produkcji naiwnych limfocytów T – dojrzałych komórek T, które tolerują własne antygeny , reagują na obce antygeny, ale nie zostały jeszcze pobudzone przez obcą substancję. Przypuszcza się, że u dorosłych naiwne limfocyty T są utrzymywane głównie poprzez proliferację homeostatyczną lub podział komórek istniejących naiwnych limfocytów T. Chociaż proliferacja homeostatyczna pomaga utrzymać TCR nawet przy minimalnej lub prawie nieobecnej aktywności grasicy, nie zwiększa różnorodności receptorów. Z nieznanych jeszcze przyczyn różnorodność TCR spada drastycznie w wieku około 65 lat. Uważa się, że utrata funkcji grasicy i różnorodność TCR przyczyniają się do słabszego nadzór immunologiczny osób starszych, w tym zwiększenie liczby przypadków chorób, takich jak nowotwory, choroby autoimmunologiczne i infekcje oportunistyczne.
Ostra inwolucja grasicy i implikacje leczenia
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że inwolucja grasicy jest plastyczna i można ją terapeutycznie zatrzymać lub odwrócić, aby pomóc wzmocnić układ odpornościowy. Wykazano, że w pewnych okolicznościach grasica przechodzi ostrą inwolucję grasicy (alternatywnie nazywaną inwolucją przejściową). Na przykład przejściowa inwolucja została wywołana u ludzi i innych zwierząt przez stresy , takie jak infekcje , ciąża i niedożywienie . Wykazano również, że grasica zmniejsza się podczas hibernacji a u żab zmieniają rozmiar w zależności od pory roku, zmniejszając się zimą. Badania nad ostrą inwolucją grasicy mogą pomóc w opracowaniu terapii dla pacjentów, którzy na przykład nie są w stanie przywrócić funkcji odpornościowej po chemioterapii , napromienianiu jonizującym lub infekcjach, takich jak HIV . Badania wykazały, że tempo inwolucji grasicy zmniejsza się po usunięciu jąder u mężczyzn lub jajników u kobiet; wykazując, że hormony płciowe , a zwłaszcza testosteron , mają wyraźny wpływ na proces inwolucji . Jednak sposób, w jaki hormony płciowe moderują ten proces, nie jest jeszcze w pełni poznany. W innych badaniach wyniki badania Greg Fahy TRIIM wykazały klinicznie istotne odwrócenie inwolucji grasicy po podaniu ludzkiego hormonu wzrostu (HGH), dehydroepiandrosteronu (DHEA) i metforminy . Te dwa wyniki mogą oznaczać, że hamowanie HGH i mTOR w autofagii odwraca inwolucję grasicy, a testosteron przyspiesza inwolucję grasicy.
Nieznane presje selekcyjne
Inwolucja grasicy pozostaje tajemnicą ewolucyjną, ponieważ występuje u większości kręgowców pomimo jej negatywnych skutków. Ponieważ nie jest to spowodowane starzeniem, wielu naukowców postawiło hipotezę, że mogła istnieć ewolucyjna presja na ewolwentę narządu. Oto kilka hipotez: rozwijające się limfocyty T, które silnie oddziałują z antygenem prezentowanym w grasicy, są indukowane do przejścia zaprogramowanej śmierci komórkowej. Zamierzonym efektem jest delecja samoreaktywnych limfocytów T. Działa to dobrze, gdy antygen prezentowany w grasicy jest rzeczywiście pochodzenia własnego, ale antygen z drobnoustrojów chorobotwórczych, który przypadkowo infiltruje grasicę, może potencjalnie obalić cały proces. Zamiast usuwać limfocyty T, które powodowałyby autoimmunizację, zamiast tego usuwa się limfocyty T zdolne do eliminacji naciekającego patogenu. Zaproponowano, że jednym ze sposobów zminimalizowania tego problemu jest wytworzenie jak największej liczby długowiecznych limfocytów T w okresie życia, kiedy grasica jest najprawdopodobniej nieskazitelna, co na ogół ma miejsce, gdy organizmy są bardzo młode i poniżej ochrona funkcjonalnego układu odpornościowego matki. Tak więc na przykład u myszy i ludzi najlepszy czas na posiadanie niezwykle funkcjonalnej grasicy przypada na okres przed urodzeniem. Z kolei dobrze znany jest z Williamsa dotycząca ewolucji starzenia się, że silna selekcja pod kątem wzmocnionej wczesnej funkcji z łatwością dostosowuje się, poprzez antagonistyczną plejotropię , do szkodliwych później występujących efektów, potencjalnie wyjaśniając w ten sposób szczególnie wczesny upadek grasicy. Hipoteza somy jednorazowego użytku i hipoteza historii życia mówią podobnie, że kompromisy są zaangażowane w inwolucję grasicy. Ponieważ układ odpornościowy musi konkurować z innymi układami organizmu, zwłaszcza z układem reprodukcyjnym, o ograniczone zasoby fizjologiczne, organizm musi w różny sposób inwestować w układ odpornościowy na różnych etapach życia. Istnieje duża inwestycja immunologiczna w młodzież, ponieważ pamięć immunologiczna jest niska. Istnieją również hipotezy, które sugerują, że inwolucja grasicy jest bezpośrednio adaptacyjna. Na przykład niektóre hipotezy sugerowały, że inwolucja grasicy może pomóc w uniknięciu autoimmunizacji lub innych niebezpieczeństw, zapobieganiu infekcjom i wytwarzaniu optymalnego repertuaru komórek T. Niedobór cynku może również odgrywać pewną rolę.
