Immunosenescencja

Immunosenescencja to stopniowe pogarszanie się stanu układu odpornościowego , spowodowane naturalnym wiekiem . W przeglądzie z 2020 r. stwierdzono, że na adaptacyjny układ odpornościowy jest większy niż na wrodzony układ odpornościowy . Immunosenescencja obejmuje zarówno zdolność gospodarza do reagowania na infekcje, jak i rozwój długoterminowej pamięci immunologicznej. Niedobór odporności związany z wiekiem występuje zarówno u gatunków długo, jak i krótko żyjących jako funkcja ich wieku w stosunku do oczekiwanej długości życia, a nie czasu, który upłynął. Został zbadany na modelach zwierzęcych, w tym na myszach, torbaczach i małpach. Immunosenescencja jest czynnikiem przyczyniającym się do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności wśród osób starszych. Wraz z anerią i wyczerpaniem komórek T , immunostarzenie należy do głównych stanów dysfunkcji układu odpornościowego. Jednakże, chociaż anergia komórek T jest stanem odwracalnym, od 2020 r. Nie opracowano żadnych technik odwracania immunosenescencji.

Immunosenescencja nie jest przypadkowym zjawiskiem pogarszającym się, raczej wydaje się być odwrotnym podsumowaniem ewolucyjnego wzorca. Wydaje się, że większość parametrów, na które wpływa immunostarzenie, znajduje się pod kontrolą genetyczną. Immunosenescencję można sobie wyobrazić jako wynik ciągłego wyzwania związanego z nieuniknioną ekspozycją na różne antygeny , takie jak wirusy i bakterie .

Związany z wiekiem spadek funkcji odpornościowych

Starzenie się układu odpornościowego jest zjawiskiem kontrowersyjnym. Senescencja odnosi się do starzenia replikacyjnego z biologii komórki , które opisuje stan, w którym przekroczona została górna granica podziałów komórkowych ( granica Hayflicka ) i takie komórki ulegają apoptozie lub tracą swoje właściwości funkcjonalne. Immunosenescencja ogólnie oznacza silną zmianę zarówno parametrów strukturalnych, jak i funkcjonalnych, która ma klinicznie istotny wynik. grasicy jest prawdopodobnie najbardziej istotnym czynnikiem odpowiedzialnym za immunostarzenie. Inwolucja grasicy jest powszechny u większości ssaków; u ludzi rozpoczyna się po okresie dojrzewania , ponieważ obrona immunologiczna przed większością nowych antygenów jest konieczna głównie w okresie niemowlęcym i dziecięcym.

fenotypu immunosenescencyjnego jest zmiana w dystrybucji subpopulacji komórek T. Gdy grasica się ewolutuje, liczba naiwnych limfocytów T (zwłaszcza CD8+ ) maleje, zatem naiwne limfocyty T homeostatycznie proliferują do limfocytów T pamięci w ramach kompensacji. Uważa się, że konwersję do fenotypu pamięci można przyspieszyć przez ponowną stymulację układu odpornościowego przez przetrwałe patogeny , takie jak CMV i HSV . Szacuje się, że w wieku 40 lat od 50% do 85% dorosłych jest zakażonych ludzkim wirusem cytomegalii . HCMV ). Konsekwentna, powtarzana stymulacja przez takie patogeny prowadzi do preferencyjnego różnicowania fenotypu pamięci komórek T, a przegląd z 2020 roku wykazał, że prekursory komórek T CD8 +, specyficzne dla najrzadszych i rzadziej występujących antygenów, zrzucają najwięcej. Jednak taka zmiana dystrybucji prowadzi do zwiększonej podatności na nietrwałą infekcję, raka, choroby autoimmunologiczne, choroby sercowo-naczyniowe i wiele innych.

Limfocyty T nie są jedynymi komórkami odpornościowymi dotkniętymi starzeniem:

• Hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC), które zapewniają regulowaną podaż prekursorów leukocytów przez całe życie , które różnicują się w wyspecjalizowane komórki odpornościowe, zmniejszają swoją zdolność do samoodnawiania. Wynika to z akumulacji uszkodzeń oksydacyjnych DNA w wyniku starzenia się i komórkowej aktywności metabolicznej oraz skracania telomerów .
• Liczba fagocytów spada u starszych gospodarzy, w połączeniu z wewnętrznym zmniejszeniem aktywności bakteriobójczej .
• naturalnych zabójców (NK) i funkcja prezentowania antygenu przez komórki dendrytyczne zmniejsza się wraz z wiekiem. Związane z wiekiem upośledzenie dendrytycznych komórek prezentujących antygen (APC) przekłada się na niedobór odporności komórkowej , a tym samym na niezdolność efektorowych limfocytów T do modulowania adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej .
• odporność humoralna , spowodowana zmniejszeniem populacji komórek B wytwarzających przeciwciała wraz z mniejszą różnorodnością i powinowactwem immunoglobulin .

Oprócz zmian w odpowiedziach immunologicznych, korzystne skutki zapalenia związanego z neutralizacją niebezpiecznych i szkodliwych czynników we wczesnym okresie życia i w wieku dorosłym stają się szkodliwe w późnym okresie życia, w okresie w dużej mierze nieprzewidzianym przez ewolucję, zgodnie z teorią starzenia o antagonistycznej plejotropii . Zmiany w kompartmencie limfatycznym nie są wyłącznie odpowiedzialne za nieprawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego . Chociaż wydaje się, że produkcja komórek szpiku nie zmniejsza się wraz z wiekiem, makrofagi ulegają rozregulowaniu w wyniku zmian środowiskowych.

Biomarkery komórek T dysfunkcji zależnej od wieku

Na zdolność funkcjonalną limfocytów T największy wpływ mają efekty starzenia. Zmiany związane z wiekiem są widoczne na wszystkich etapach rozwoju limfocytów T, co czyni je istotnym czynnikiem immunostarzenia. Spadek funkcji komórek T zaczyna się od postępującej inwolucji grasicy , która jest narządem niezbędnym do dojrzewania komórek T. Ten spadek z kolei zmniejsza IL-2 i zmniejszenie/wyczerpanie liczby tymocytów (tj. niedojrzałych limfocytów T), zmniejszając w ten sposób produkcję obwodowych naiwnych limfocytów T. Po osiągnięciu dojrzałości i krążeniu w układzie obwodowym komórki T przechodzą szkodliwe zmiany zależne od wieku. To pozostawia organizm praktycznie pozbawiony dziewiczych limfocytów T, co czyni go bardziej podatnym na różne choroby.

• zmiana stosunku CD4+/CD8+
• akumulacja i ekspansja klonalna komórek T pamięci i efektorowych
• upośledzony rozwój komórek pomocniczych pęcherzyków T CD4+ (specjalizujących się w ułatwianiu dojrzewania obwodowych komórek B i wytwarzaniu komórek plazmatycznych wytwarzających przeciwciała i komórek B pamięci )
• deregulacja zdolności transdukcji sygnału wewnątrzkomórkowego
• zmniejszona zdolność do wytwarzania limfokin efektorowych
• kurczenie się repertuaru rozpoznawania antygenów różnorodności receptorów komórek T (TcR).
• regulacja w dół cząsteczek kostymulujących CD28
• aktywność cytotoksyczna limfocytów T Natural Killer (NKT) zmniejsza się na skutek zmniejszenia ekspresji receptorów aktywujących cytotoksyczność ( NKp30 , NKp46 itp.) i (jednocześnie) wzrostu ekspresji receptorów hamujących ( KIR , NKG2C itp.) komórki NK
• zmniejszenie aktywności cytotoksycznej z powodu upośledzonej ekspresji powiązanych cząsteczek, takich jak IFN-γ , granzym B czy perforyna
• upośledzona proliferacja w odpowiedzi na stymulację antygenową
• akumulacja i klonalna ekspansja komórek T pamięci i efektorowych
• utrudnia obronę immunologiczną przed patogenami wirusowymi , zwłaszcza przez cytotoksyczne limfocyty T CD8+
• zmiany w profilu cytokin , np. zwiększone stężenie cytokin prozapalnych u osób starszych (IL-6)
• zwiększona ekspresja PD-1
• glikoliza jako preferencyjny szlak metabolizmu energetycznego - mitochondria z zaburzeniami czynnościowymi nadmiernie wytwarzają ROS
• obecność swoistych dla limfocytów T biomarkerów starzenia (kołowy RNA100783, mikro-RNA MiR-181a )

Wyzwania

Osoby w podeszłym wieku często zgłaszają się z nieswoistymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, a oznaki zakażenia ogniskowego są często nieobecne lub przesłonięte chorobami przewlekłymi. To komplikuje diagnostykę i leczenie.

Szczepienia w podeszłym wieku

Zmniejszona skuteczność szczepień u osób starszych wynika z ich ograniczonej zdolności do reagowania na immunizację nowymi nietrwałymi patogenami i koreluje zarówno ze zmianami CD4:CD8, jak i upośledzoną funkcją komórek dendrytycznych. Dlatego szczepienie na wcześniejszych etapach życia wydaje się bardziej skuteczne, chociaż czas trwania efektu różni się w zależności od patogenu.

Ratowanie fenotypu zaawansowanego wieku

Starzenie się układu odpornościowego myszy można częściowo ograniczyć poprzez przywrócenie wzrostu grasicy, co można osiągnąć poprzez przeszczep proliferacyjnych komórek nabłonka grasicy od młodych myszy. W badaniach przedklinicznych udowodniono, że metformina łagodzi starzenie. Jego działanie ochronne jest prawdopodobnie spowodowane przede wszystkim upośledzonym metabolizmem mitochondriów, a zwłaszcza zmniejszoną produkcją reaktywnego tlenu lub zwiększonym stosunkiem AMP:ATP i niższym stosunkiem NAD/NADH. Koenzym NAD+ jest redukowany w różnych tkankach w sposób zależny od wieku, a więc redoks potencjalne związane z tym zmiany wydają się być krytyczne w procesie starzenia, a suplementy NAD+ mogą mieć działanie ochronne. Rapamycyna , lek przeciwnowotworowy i immunosupresyjny, działa podobnie.