Jeffrey L. Cena

Cena Jeffreya
Urodzić się	1958 Nowy Jork , Nowy Jork
Alma Mater	Licencjat: College of William and Mary . Doktorat: Johns Hopkins University
Znany z	Badania rytmów okołodobowych
Kariera naukowa
Pola	Chronobiologia , neurologia , neuronauka kognitywna
Instytucje	University of Missouri-Kansas City Członek Towarzystwa Badań nad Rytmami Biologicznymi
Doradcy akademiccy	Michael W. Young
Strona internetowa	sbs.umkc.edu

Jeffrey L. Price (ur. 1958) to amerykański badacz i autor w dziedzinie rytmów okołodobowych i biologii molekularnej . Jego nad chronobiologią z Drosophila melanogaster doprowadziła do odkrycia genów okołodobowych bezczasowych ( tim ) i podwójnych ( dbt ) oraz podwójnych regulatorów spaghetti (SPAG) i panny młodej podwójnego czasu (BDBT).

Tło i wykształcenie

Price urodził się w Nowym Jorku i wychował w New Jersey i Wirginii. Ukończył College of William and Mary z tytułem Bachelor of Science w dziedzinie biologii, a później uzyskał stopień doktora. z biologii na Johns Hopkins University. Odbył staż podoktorski na Tajwanie w Chińskiej Republice Ludowej oraz w laboratorium Michaela Younga na Uniwersytecie Rockefellera za pośrednictwem Instytutu Medycznego Howarda Hughesa . Price jest obecnie profesorem nadzwyczajnym w Szkole Nauk Biologicznych na Uniwersytecie Missouri-Kansas City oraz profesor nadzwyczajny na wydziale neurologii i neuronauki poznawczej na University of Missouri-Kansas City School of Medicine.

Zainteresowania badawcze

Badania Price'a koncentrują się wokół molekularnych mechanizmów rytmów okołodobowych, wykorzystując Drosophila melanogaster jako organizmy modelowe. Szczególnie interesuje go rola kinaz białkowych w funkcji zegara, a za pomocą badań genetycznych do przodu Price przyczynił się do identyfikacji i charakterystyki wielu krytycznych elementów zegara dobowego Drosophila.

Molekularny zegar okołodobowy D. melanogaster można opisać jako pętlę sprzężenia zwrotnego transkrypcji i translacji , w której białka CLOCK i CYCLE działają jako aktywatory transkrypcji okresowych i ponadczasowych genów. Ich produkty białkowe, odpowiednio PER i TIM, dimeryzują i przemieszczają się do jądra po fosforylacji przez DBT . W jądrze heterodimery PER/TIM wiążą się z heterodimerami CLK/CYC i hamują je, hamując transkrypcję okresową i bezczasową , co powoduje codzienne oscylacje PER i TIM. Sam DBT jest regulowany przez BDBT i SPAG, które stymulują jego aktywność kinazy w kierunku PER i odpowiednio zwiększają stabilność cytoplazmatyczną DBT.

Kalendarium wybranych głównych wkładów badawczych

• 1994: Identyfikacja i charakterystyka ponadczasowych zmutowanych much
• 1998: Identyfikacja i charakterystyka podwójnych zmutowanych much
• 2013: Identyfikacja i charakterystyka panny młodej podwójnego czasu
• 2015: Identyfikacja SPAG jako ogniwa łączącego zegar z neurodegeneracją

Ponadczasowy

W 1994 roku Price wraz z Amitą Sehgal zidentyfikowali ponadczasowy gen poprzez ekrany mutagenezy genetycznej. Wygenerowano zmutowaną linię Drosophila , wykazującą arytmię w czasie eklozji i na cykl mRNA, wiarygodne markery fazy dla zegara okołodobowego Drosophila . Price i Seghal zmapowali mutacje na chromosomie 2 i nazwali nowy gen ponadczasowym . Leslie Vosshall, jeden z ich współpracowników, zauważył później, że tim mutanty nie były w stanie zlokalizować białka PER w jądrze, co sugeruje interakcję między PER i TIM. Price przyczynił się później do scharakteryzowania sześciu zmutowanych czasowych zmieniających rytm dobowy, dostarczając dalszych dowodów na jego rolę w funkcji zegara.

Podwójny czas

W 1998 roku Price wraz z Justinem Blau i Adrianem Rothenfluhem scharakteryzowali trzy zmutowane allele innego nowego genu zegarowego, doubletime lub dbt , poprzez ekrany mutagenezy genetycznej w przód i zmapowali mutacje na chromosomie 3. Mutacje, określane jako dbt ^S , dbt ^L i dbt ^P , skrócone ( dbt ^S ) lub wydłużone ( dbt ^L ) rytmy okołodobowe u Drosophila. Dbt ^P był śmiertelny dla poczwarek, ale Price i Blau zauważyli, że zmutowane szczepy larw Drosophila niosące homozygotyczne mutacje dbt ^P również podtrzymywały utratę rytmów na poziomach białek PER i TIM , jak również konstytutywną akumulację białka PER. Wyniki te sugerują, że normalną funkcją DBT jest zmniejszanie stabilności monomerów białka PER poprzez status fosforylacji. Identyfikacja podwójnego czasu dostarczyła kluczowego wyjaśnienia obserwowanego 4-6-godzinnego opóźnienia między szczytem na Poziomy mRNA i szczytowe poziomy białka PER w zegarze Drosophila .

Oprócz badania funkcji kinazy u D. melanogaster , Price bada rolę kinaz białkowych w zegarach kręgowców. Analiza ewolucyjna wykazała, że ​​DBT ma ortologi w genomie ssaków, w szczególności CK1ε i CK1δ z rodziny kinaz kazeinowych 1 , co sugeruje, że zegar ssaków może zawierać kinazy o podobnej funkcji. Od tego czasu zegar ssaków został dobrze scharakteryzowany i wydaje się, że zarówno CK1ε, jak i CK1δ pełnią podobną funkcję do DBT, chociaż CK1δ może mieć większy wpływ na funkcję zegara.

Oblubienica podwójnego czasu

W 2013 roku laboratorium Price'a zidentyfikowało niekanoniczne białko wiążące FK506 o nazwie Bride of Double-time (BDBT), które oddziałuje z kinazą białkową DBT . W jego eksperymencie interferencja RNA ( RNAi ), która obniżyła ekspresję BDBT, skutkowała długimi okresami i arytmią lokomocji, a także wysokimi poziomami hipofosforylowanego jądrowego PER i fosforylowanego DBT . Wyniki te wykazały rolę BDBT w zegarze okołodobowym. Kiedy BDBT ulegało nadekspresji, Price stwierdził, że fosforylacja i DBT degradacja PER wzrósł, co sugeruje, że BDBT stymuluje okołodobową aktywność DBT w kierunku PER . Ponadto wykazano, że BDBT rytmicznie gromadzi się w cytozolowych zależnych od PER i DBT w oku muchy. Laboratorium Price'a ustaliło, że BDBT jest mediatorem wpływu DBT na PER , który reguluje akumulację jądrową PER w odrębnych ogniskach w fotoreceptorach . W 2015 roku laboratorium Price'a zauważyło, że białka DBT pozbawione sygnału lokalizacji jądrowej (NLS) nie udało się wejść w interakcję z BDBT, co sugeruje, że w tej interakcji pośredniczy NLS.

Spaghetti

W 2015 roku Price zidentyfikował regulator DBT o nazwie spaghetti , kodujący białko SPAG. SPAG antagonizuje autofosforylację DBT, zwiększając stabilność DBT w ciągu dnia poprzez opóźnienie proteasomów . Korzystając z RNAi , Price odkrył, że nokauty SPAG u Drosophila spowodowały albo wzrost miesiączki, albo arytmię, jak również zmniejszenie poziomu DBT w komórkach. SPAG odgrywa również rolę w neurodegeneracji , ponieważ muchy ze zmniejszonym SPAG doświadczały zwiększonego poziomu aktywowanej kaspazy białka w płatach wzrokowych, powodując neurodegenerację poprzez apoptozę , gdy ludzkie tau jest również wyrażane w oku.