KDEL (Lys-Asp-Glu-Leu) receptor retencji białka retikulum endoplazmatycznego 1 , znany również jako KDELR1 , jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen KDELR1 .
Retencja rozpuszczalnych białek rezydujących w świetle retikulum endoplazmatycznego ( ER) jest osiągana zarówno w komórkach drożdży, jak iw komórkach zwierzęcych poprzez ich ciągłe pobieranie z przedziału cis- Golgiego lub pre-Golgiego. Sortowanie tych białek zależy od sygnału C-końcowego tetrapeptydu, zazwyczaj lys - asp - glu - leu ( KDEL ) w komórkach zwierzęcych i his -asp-glu-leu ( HDEL ) w S. cerevisiae . W tym procesie pośredniczy receptor który rozpoznaje i wiąże białko zawierające tetrapeptyd, a następnie zwraca je do ER. U drożdży receptor sortujący jest kodowany przez pojedynczy gen, ERD2, który jest białkiem o siedmiu transbłonach. W przeciwieństwie do drożdży opisano kilka ludzkich homologów genu ERD2, tworzących rodzinę genów receptora KDEL. Białko kodowane przez ten gen było pierwszym zidentyfikowanym członkiem rodziny i koduje białko strukturalnie i funkcjonalnie podobne do produktu genu ERD2 drożdży. Receptor KDEL pośredniczy w odzyskiwaniu nieprawidłowo sfałdowanych białek między ER a aparatem Golgiego. Receptor KDEL działa poprzez wiązanie się z białkami opiekuńczymi retikulum endoplazmatycznego. Te białka opiekuńcze są rozpoznawane przez receptor KDEL w dalszych przedziałach ER. Po związaniu są pakowane do pęcherzyków kompleksu białek płaszcza I w celu transportu wstecznego do ER. Badania in vitro na drożdżach wykazały, że receptor ten reguluje transport błonowy we wczesnych stadiach szlaku wydzielniczego z ER do aparatu Golgiego. Błąd lub mutacja w receptorze KDEL zaburza kontrolę jakości ER i obserwuje się choroby związane ze stresem ER.
Kardiomiopatia rozstrzeniowa
Receptory KDEL są zaangażowane w rozwój kardiomiopatii rozstrzeniowej (DCM). Aby określić związek między receptorem KDEL a kardiomiopatią rozstrzeniową, wykonano myszy transgeniczne z mutacją punktową (D193N). Myszy z ekspresją genu mutanta transportowego D193N rosły normalnie aż do osiągnięcia dorosłości. Zmutowany receptor KDEL nie funkcjonował po 14 tygodniu życia i u tych myszy rozwinęła się DCM. Zaobserwowano, że mają rozszerzone komory serca, a także wyższy stosunek serca do ciała z powiększonymi sercami, a miocyty serca były większe. Nie zaobserwowano różnic w tętniczym ciśnieniu krwi między myszami typu dzikiego i zmutowanymi, zatem kardiomegalii nie przypisywano nadciśnieniu. Po analizie stwierdzono, że zmutowane myszy KDEL miały proliferację siateczki sarkoplazmatycznej (SR) i zwężenie kanalików poprzecznych w porównaniu z myszami typu dzikiego i kontrolnymi. Ponadto w rozszerzonym SR zaobserwowano agregacje zwyrodnieniowych białek błonowych. Sugeruje to, że zmutowany receptor KDEL prowadzi do upośledzenia recyklingu i kontroli jakości ER, co prowadzi do agregacji nieprawidłowo sfałdowanych białek w ER. Ponadto transgeniczne myszy KDEL D193N miały defekty w przepływie prądu kanałowego Ca++ typu L w miocytach komorowych. Prąd podstawowy tych kanałów był znacznie niższy niż w kontrolach. Ekspresja kanałów typu L była niższa w błonie plazmatycznej komórek serca KDEL D193N z powodu zwężenia kanalików poprzecznych. BiP, białko opiekuńcze, było nierównomiernie rozmieszczone i syntetyzowane w większej proporcji u transgenicznych zmutowanych myszy, co sugeruje, że nastąpił wzrost stężenia nieprawidłowo sfałdowanych białek. Zaobserwowali również agregaty układu ubikwityna-proteasom (układ degradacji); sugeruje to, że doszło do nasycenia układu z powodu wysokiego poziomu nieprawidłowo sfałdowanych białek, które prowadzą do upośledzonej kontroli jakości ER. Naukowcy doszli do wniosku, że hiperubikwitynacja i wysycenie układu proteasomów wynikają z nagromadzenia nieprawidłowo sfałdowanego białka, co wywołuje stres. Nagromadzenie nieprawidłowo sfałdowanych białek wywołane stresem ER zaobserwowano również w ludzkim DCM. Badanie DCM na myszach wykazało wzrost apoptozy z powodu wysokiego poziomu ekspresji CHOP. CHOP jest czynnikiem transkrypcyjnym, który jest podwyższony podczas stresu ER i powoduje apoptozę komórek podczas procesu odpowiedzi niezwiniętego białka. Zwiększone obciążenie ciśnieniowe/stres mechaniczny u myszy KDEL D193N spowodowało jeszcze większą syntezę BiP, CHOP i innych białek, które są biomarkerami stresu komórkowego i stresu ER, ponieważ zdolność ER do radzenia sobie z tym jest bardzo ograniczona.
Limfopenia
KDELR1 ma również kluczowe znaczenie dla rozwoju limfocytów . Myszy z mutacją zmiany sensu Y158C w Kdelr1 mają zmniejszoną liczbę limfocytów B i T oraz są bardziej podatne na infekcje wirusowe.
Struktura Gallus gallus KDELR2 (Uniprot Q5ZKX9 ) została rozwiązana w stanie Apo, stanie związanym z peptydem KDEL i związana z syntetycznym nanociałem. Identyczność sekwencji między ludzkim KDELR1 i kurczakiem KDELR2 wynosi 84,4%.
Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). „Mapowanie na dużą skalę ludzkich interakcji białko-białko za pomocą spektrometrii mas” . Biologia systemów molekularnych . 3 (1): 89. doi : 10.1038/msb4100134 . PKW 1847948 . PMID 17353931 .
