Kod opiekuna
Kod opiekuńczy odnosi się do potranslacyjnych modyfikacji molekularnych białek opiekuńczych , które kontrolują fałdowanie białek. Podczas gdy kod genetyczny określa, w jaki sposób DNA wytwarza białka, a kod histonowy reguluje interakcje histon-DNA, kod opiekuńczy kontroluje sposób fałdowania białek w celu wytworzenia funkcjonalnego proteomu .
Kod opiekuńczy odnosi się do kombinatorycznej tablicy modyfikacji potranslacyjnych (enzymy dodają modyfikacje chemiczne do aminokwasów, które zmieniają ich właściwości) — tj. fosforylacji , acetylacji , ubikwitynacji , metylacji itp. — które są dodawane do molekularnych białek opiekuńczych w celu modulowania ich aktywności. Molekularne białka opiekuńcze to białka wyspecjalizowane w fałdowaniu i rozwijaniu innych białek komórkowych oraz składaniu i rozkładaniu kompleksów białkowych. Ma to kluczowe znaczenie w regulacji interakcji białko-białko i wielu funkcji komórkowych. Ponieważ modyfikacje potranslacyjne są znakami, które można szybko dodawać i usuwać, zapewniają one skuteczny mechanizm wyjaśniający plastyczność obserwowaną w organizacji proteomu podczas wzrostu i rozwoju komórki.
Koncepcja kodu opiekuńczego zakłada, że kombinacje modyfikacji potranslacyjnych na powierzchni białek opiekuńczych, w tym fosforylacja, acetylacja, metylacja, ubikwitynacja, kontrolne zwijanie / rozkładanie białek i składanie / rozkładanie kompleksu białkowego poprzez modulację:
1) powinowactwo i specyficzność białka opiekuńczego-substratu
2) ATPaza opiekuńcza, a zatem jej aktywność ponownego fałdowania
3) lokalizacja opiekuna
4) interakcja opiekun-współ-opiekun.
Poziomy Kodeksu Opiekuna
Kod Chaperone jest niezwykle złożony z wieloma warstwami potencjalnej regulacji. Badania kodu opiekuńczego mogą obejmować:
Poziom 1: Zrozumienie roli i regulacji pojedynczych PTM na jednym opiekunie
Poziom 2: Przenikanie się różnych PTM na jednym aminokwasie lub między PTM na różnych aminokwasach (na jednym chaperonie)
Poziom 3: Zrozumienie, dlaczego paralogi opiekuńcze mają różne PTM
Poziom 4: Przesłuch PTM między różnymi opiekunami, tj. między Hsp90 a Hsp70
Poziom 5: Zrozumienie roli i regulacji pojedynczych PTM na pojedynczej cząsteczce współopiekuńczej
Poziom 6: Zrozumienie całego kodu opiekuńczego – wszystkich PTM we wszystkich głównych opiekunach, współopiekunach, które kontrolują wszystkie aspekty życia.
Fosforylacja
Specyficzna dla miejsca fosforylacja białek opiekuńczych może wpływać na ich aktywność. W niektórych przypadkach fosforylacja może zakłócać interakcję z białkiem towarzyszącym, wpływając negatywnie na jego aktywność. W innych przypadkach może promować aktywację określonych celów opiekuńczych (zwanych klientami). Enzymy, takie jak kinaza białkowa A , kinaza kazeinowa 1 i 2 ( CK1 i CK2 ) oraz kinaza syntazy glikogenu B służą jako kinazy dla białek opiekuńczych. HSP70 , główne białko opiekuńcze, zostało zidentyfikowane w 2012 roku jako punkt zapalny regulacji fosforu. Następnie wykazano, że fosforylacja białka opiekuńczego HSP70 przez kinazę zależną od cyklin opóźnia cyklu komórkowego u drożdży i ssaków poprzez zmianę stabilności cykliny D1 (kluczowego regulatora cyklu komórkowego). Wykazano, że fosforylacja HSP90 (innego głównego białka opiekuńczego) przy treoninie 22 zakłóca jego interakcję z białkami opiekuńczymi Aha1 i CD37 (białka oddziałujące z białkami wymaganymi do funkcjonowania) i zmniejsza jego aktywność. Niektóre bakterie chorobotwórcze mogą manipulować fosforylacją opiekuna gospodarza poprzez efektory bakteryjne, aby promować ich przeżycie. HoPBF1, rodzina bakteryjnych efektorowych kinaz białkowych, fosforyluje HSP90 w serynie 99 w celu osłabienia odporności.
Metylacja
Białka opiekuńcze są również regulowane przez metylację. Może to nastąpić poprzez zmianę konformacyjną (lub zmianę struktury białka), tak że zmieniają się interakcje i aktywność białka. Na przykład monometylacja lizyny 616 HSP90 przez Smyd2 i jej odwrócenie przez LSD1 reguluje aktywność enzymatyczną HSP90.