Komórka T regulatorowa typu 1

Komórki regulatorowe typu 1 lub komórki Tr1 ( T _R 1 ) stanowią klasę limfocytów T regulatorowych uczestniczących w odporności obwodowej jako podgrupy limfocytów T CD4+ . Komórki Tr1 regulują tolerancję na antygeny dowolnego pochodzenia. Komórki Tr1 są swoiste dla własnego lub obcego antygenu, a ich kluczową rolą jest indukowanie i utrzymywanie obwodowej tolerancji oraz hamowanie zapalenia tkanek w chorobach autoimmunologicznych i przeszczep przeciw gospodarzowi.

Charakterystyka i cząsteczki powierzchniowe

Specyficznymi markerami powierzchniowymi komórek Tr1 u ludzi i myszy są CD4 ⁺ CD49b ⁺ LAG-3 ⁺ CD226 ⁺ , z których LAG-3 ⁺ i CD49b ⁺ są niezbędne. LAG-3 jest białkiem błonowym na komórkach Tr1, które negatywnie reguluje TCR . LAG-3 aktywuje komórki dendrytyczne (DC) i wzmacnia antygen -specyficzna odpowiedź komórek T, która jest niezbędna dla specyficzności antygenowej komórek Tr1. CD49b należy do rodziny integryn i jest receptorem dla wielu (pozakomórkowych) cząsteczek macierzowych i niemacierzowych. CD49b wnosi jedynie niewielki wkład w różnicowanie i funkcję komórek Tr1.

Charakterystycznie wytwarzają wysokie poziomy IL-10, IFN-γ, IL-5, a także TGF-β, ale ani IL-4, ani IL-2. Produkcja IL-10 jest również znacznie szybsza niż jej produkcja przez inne typy komórek pomocniczych T.

Komórki Tr1 nie wykazują konstytutywnej ekspresji FOXP3 , ale tylko przejściowo, po ich aktywacji iw mniejszych ilościach niż komórki regulatorowe CD25 ⁺ FOXP3 ^{+ .} FOXP3 nie jest wymagany do indukcji Tr1 ani do swojej funkcji. Wyrażają również represor GATA-3 (ROG), podczas gdy komórki regulatorowe CD25 ⁺ FOXP3 ⁺ nie. ROG następnie obniża poziom GATA-3, charakterystycznego czynnika transkrypcyjnego dla komórek Th2 .

Komórki Tr1 wykazują wysoki poziom ekspresji czynników regulatorowych, takich jak receptor czynnika martwicy nowotworu indukowany przez glukokortykoid ( GITR ), OX40 ( CD134 ) i receptor czynnika martwicy nowotworu ( TNFRSF9 ). Spoczynkowe ludzkie komórki Tr1 wykazują ekspresję receptorów chemokin związanych z Th1 CXCR3 i CCR5 oraz CCR3, CCR4 i CCR8 związanych z Th2 . Po aktywacji komórki Tr1 migrują preferencyjnie w odpowiedzi na I-309, ligand dla CCR8.

Mechanizm supresji, w której pośredniczy Tr1

W hamującym i indukującym tolerancję działaniu komórek Tr1 pośredniczą głównie cytokiny. Inne mechanizmy, takie jak kontakt między komórkami, modulacja komórek dendrytycznych, zaburzenia metaboliczne i cytoliza, są jednak również dla nich dostępne. Komórki Tr1 in vivo muszą zostać aktywowane, aby mogły wywierać swoje działanie regulacyjne.

Mechanizmy tłumienia

Cytokiny pośredniczą

Komórki Tr1 wydzielają duże ilości cytokin hamujących IL-10 i TGF-β. IL-10 bezpośrednio hamuje limfocyty T poprzez blokowanie przez nie produkcji IL - 2, IFN-γ i GM-CSF oraz działa tolerogennie na limfocyty B i wspomaga różnicowanie innych regulatorowych limfocytów T. IL-10 pośrednio obniża poziom cząsteczek MHC II i cząsteczek kostymulujących na komórkach prezentujących antygen (APC) i zmusza je do regulacji w górę cząsteczek tolerogennych, takich jak ILT-3, ILT-4 i HLA-G.

Kontakt z komórki do komórki:

Limfocyty T regulatorowe typu 1 stanowią receptor hamujący CTLA-4, przez który pełnią funkcję supresorową.

Zakłócenia metaboliczne:

Komórki Tr1 mogą eksprymować ektoenzymy CD39 i CD73 i podejrzewa się, że wytwarzają adenozynę, która hamuje proliferację efektorowych komórek T i wytwarzanie przez nie cytokin in vitro.

Aktywność cytolityczna:

Komórki Tr1 mogą eksprymować zarówno granzym A, jak i granzym B. Niedawno wykazano, że komórki Tr1, in vitro, a także ex vivo, swoiście lizują komórki pochodzenia szpikowego, ale nie inne APC lub limfocyty T lub B. Cytoliza pośrednio hamuje odpowiedź immunologiczną poprzez zmniejszenie liczby komórek prezentujących antygen pochodzenia mieloidalnego.

Różnicowanie

Komórki Tr 1 są indukowalne, powstają z prekursorów naiwnych komórek T. Można je rozróżnić ex vivo i in vivo. Sposoby indukcji komórek Tr1 in vivo, ex vivo i in vitro różnią się i obejmują wiele różnych podejść, ale mechanizm molekularny wydaje się być zachowany.

IL-27 wraz z TGF-β indukuje wytwarzające IL-10 regulatorowe limfocyty T o właściwościach podobnych do Tr1. Sama IL-27 może indukować komórki Tr1 wytwarzające IL-10, ale pod nieobecność TGF-β komórki wytwarzają duże ilości zarówno IFN-γ, jak i IL-10. IL-6 i IL-21 również odgrywają rolę w różnicowaniu, ponieważ regulują ekspresję czynników transkrypcyjnych niezbędnych do produkcji IL-10, która, jak się uważa, później rozpoczyna samo różnicowanie.

Proponowane biomarkery transkrypcyjne dla różnicowania komórek regulatorowych typu 1 to :

włókniakomięsak mięśniowo-rozcięgnowy (c-Maf)
receptor węglowodorów arylowych (AhR)
czynnik regulujący interferon 4 (IRF4)
represor GATA-3 (ROG)
białko odpowiedzi wczesnego wzrostu 2 (Egr-2)

Ekspresja tych czynników transkrypcyjnych jest napędzana przez IL-6 w sposób zależny od IL-21 i IL-2.

Manifestacja kliniczna i zastosowanie

Komórki Tr1 mają ogromny potencjał kliniczny w zapobieganiu, blokowaniu, a nawet leczeniu kilku chorób, w których pośredniczą komórki T, w tym GvHD , odrzucenia alloprzeszczepu, autoimmunizacji i przewlekłych chorób zapalnych. Pierwsze udane testy przeprowadzono na modelach mysich, a także na ludziach.

Badania transplantacyjne wykazały, że Tr1 dawcy w odpowiedzi na alloantygeny biorcy koreluje z brakiem GvHD po przeszczepie szpiku kostnego, podczas gdy zmniejszona liczba Tr1 jest wyraźnie związana z ciężką GvHD. Obniżone poziomy komórek wytwarzających IL-10 CD4+ obserwowano również w zmienionej zapalnie błonie maziowej i krwi obwodowej pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Badania kliniczne fazy I/II nad leczeniem komórkami Tr1 w chorobie Leśniowskiego-Crohna zakończyły się sukcesem i wydają się być bezpieczne i nie prowadzą do ogólnej supresji immunologicznej.