Komórka gwiaździsta trzustki

Szczegóły
komórek gwiaździstych trzustki
Lokalizacja Trzustka
Identyfikatory
Siatka D058954
Anatomiczne pojęcia mikroanatomii

Komórki gwiaździste trzustki (PaSC) są klasyfikowane jako komórki podobne do miofibroblastów, które są zlokalizowane w zewnątrzwydzielniczych obszarach trzustki. W PaSC pośredniczą bodźce parakrynne i autokrynne i są one podobne do komórek gwiaździstych wątroby . Aktywacja komórek gwiaździstych trzustki i ekspresja cząsteczek macierzy stanowią złożony proces indukujący zwłóknienie trzustki. Synteza, odkładanie, dojrzewanie i przebudowa włóknistej tkanki łącznej mogą mieć działanie ochronne, jednak jeśli są trwałe, utrudniają normalne funkcjonowanie trzustki.

Struktura

PaSC znajdują się w przestrzeniach okołozrazikowych trzustki i wydzielają długie wyrostki cytoplazmatyczne otaczające podstawę grochu. PaSC stanowią 4% całkowitej masy komórek w gruczole. Komórki gwiaździste mają swoją nazwę od kształtu gwiazdy i znajdują się w innych narządach, takich jak nerki i płuca. Komórki znajdują się w obszarach okołoprzewodowych i okołonaczyniowych trzustki i zawierają w swojej cytoplazmie kropelki lipidów witaminy A. PaSC angażują się w patogenezę choroby poprzez przekształcenie ze stanu spoczynku w stan aktywowany, który jest również znany jako stan „miofibroblastyczny”.

PaSC wyrażają pośrednie białka włókienkowe, desminę i kwaśne białko włókniste glejowe. Ekspresja różnorodnego zakresu białek włókien pośrednich umożliwia PaSC posiadanie zdolności kurczliwych. Rozszerzenia komórkowe umożliwiają także komórkom wyczuwanie otoczenia. Po zapaleniu lub uszkodzeniu trzustki, spoczynkowe PaSC są aktywowane do komórek podobnych do miofibroblastów, które wyrażają α-aktynę mięśni gładkich. Zachodzi kilka zmian morfologicznych, w tym powiększenie jądra i zwiększony wzrost sieci siateczki śródplazmatycznej. Aktywowane PaSC następnie rosną, migrują i wydzielają składniki macierzy zewnątrzkomórkowej, takie jak kolagen typu I, chemokiny i cytokiny.

Funkcjonować

Spokojne PaSC wytwarzają metaloproteinazy, takie jak MMP-2, MMP-9 i MMP-13 oraz ich inhibitory, które pomagają w obrocie macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM). W wyniku regulacji obrotu ECM, PaSC biorą udział w utrzymaniu modelowania normalnej tkanki. Jednakże MMP-2 wydzielana przez PaSC przyczynia się do rozwoju raka trzustki.

Zwłóknienie jest charakterystyczną cechą przewlekłego zapalenia trzustki i reakcji desmoplastycznej związanej z rakiem trzustki . Chociaż patogeneza zwłóknienia pozostaje nieuchwytna, aktywacja komórek gwiaździstych przyczynia się do zwłóknienia trzustki. Aktywację PaSC regulują liczne rozpuszczalne czynniki, w szczególności IL-1, IL-6, TNF-α, TGF-B1 i aktywina 1. Potencjalne źródła tych czynników aktywujących obejmują płytki krwi, makrofagi, komórki groniaste trzustki i komórki śródbłonka w zapaleniu trzustki. Poszczególne PaSC są również zdolne do syntezy cytokin, takich jak TGF-β1, aktywina A i IL-1. Wytwarzanie tych czynników wskazuje na obecność pętli autokrynnych, które utrwalają aktywację PaSC, promując rozwój zwłóknienia.

Kinazy białkowe, takie jak MAPK, są głównymi mediatorami sygnałów aktywujących inicjowanych przez czynniki wzrostu, angiotensynę II i etanol. Inne szlaki sygnałowe regulujące aktywację PaSC obejmują szlaki związane z PI3K, kinazą RHO i TGF-β/SMAD. Po aktywacji PaSC migrują do obszarów uszkodzenia i kurczenia się tkanki, fagocytozy i indukują produkty regulujące ECM poprzez ułatwianie naprawy lub promowanie zwłóknienia. Migrację PaSC moduluje jeż indyjski ( IHH ), peptyd biorący udział w rozwoju, tworzeniu wzorców i różnicowaniu trzustki. Komórki gwiaździste wyrażają białka wygładzone (Smo) i patched-1 (Ptch1), które są istotnymi cechami układu receptorowego hedgehog. Wiązanie Indian Hedgehog powoduje przeniesienie transkrypcji czynnika transkrypcyjnego Gli-1 do jądra, indukując migrację chemokinetyczną PaSC.

Po aktywacji PaSC mają dwa losy. Jeśli utrzymuje się stan zapalny i uraz, aktywacja PaSC zostaje utrwalona, ​​co powoduje wzrost zwłóknienia trzustki. Aktywacja receptorów P2 indukuje wewnątrzkomórkową sygnalizację wapniową, która pośredniczy w fibrogennej funkcji aktywowanych komórek gwiaździstych. Jeśli jednak stan zapalny i uszkodzenie są niewielkie, PaSC ulegają apoptozie i wyciszają się, zapobiegając rozwojowi zwłóknienia.

PaSC wykazują również aktywność ADH indukowaną etanolem. Prawdopodobna jest możliwość, że komórki gwiaździste trzustki mogą być narażone na działanie etanolu i aldehydu octowego podczas spożycia etanolu, ponieważ trzustka metabolizuje etanol do aldehydu octowego na drodze utleniania. PaSC są aktywowane pod wpływem etanolu i jego metabolitu, aldehydu octowego lub stresu oksydacyjnego. Etanol w klinicznie istotnych stężeniach powoduje ekspresję α-SMA i produkcję kolagenu w PaSC, ale ma minimalny wpływ na proliferację komórek.

Zwiększona ekspresja α-SMA w komórkach gwiaździstych wystawionych na działanie etanolu sugeruje aktywację i transformację komórek do fenotypu miofibroblastów. Inkubacja PaSC z etanolem w obecności inhibitora ADH 4MP hamowała wzrost syntezy kolagenu indukowany etanolem. Konwersja etanolu do aldehydu octowego poprzez ADH jest znaczącym krokiem w indukowanej etanolem aktywacji komórek gwiaździstych trzustki.

Znaczenie kliniczne

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki ogólnie dzieli się na dwie postacie, ostrą i przewlekłą. W ostrym zapaleniu trzustki dochodzi do martwiczego zapalenia narządu, natomiast przewlekłe zapalenie trzustki charakteryzuje się postępującą utratą funkcji endokrynnej i zewnątrzwydzielniczej. Po uszkodzeniu trzustki dochodzi do zdarzeń patologicznych, takich jak obrzęk śródmiąższowy, martwica komórek miąższowych, aktywacja i proliferacja PaSC. Zapalenie i martwica miąższu poprzedzają aktywację PaSC. Aktywowane PaSC znajdują się w obszarach dużej martwicy i stanu zapalnego, w których znajdują się cytokiny, czynniki wzrostu i reaktywne formy tlenu. Procesy zapalne odgrywają kluczową rolę w aktywacji komórek gwiaździstych. Zatem w aktywację komórek gwiaździstych trzustki zaangażowane są zarówno mediatory autokrynne, jak i parakrynne.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki w zwłóknionych obszarach skrawków tkanki trzustki obecne są duże ilości komórek wykazujących ekspresję α-SMA. Komórki wyrażające α-SMA w obszarach zwłóknionych dają MRNA kodujący prokolagen α1I, co wskazuje, że aktywowane PaSC są głównym źródłem kolagenu w zwłóknieniu trzustki. Aktywowane PaSC i inne komórki miofibroblastów przyczyniają się do tworzenia tymczasowej macierzy w miejscu uszkodzenia, co umożliwia proliferację, migrację i tworzenie nowych komórek miąższowych. W większości przypadków aktywowane PaSC ustępują po ustaniu działania czynnika szkodliwego, jednakże powtarzające się uszkodzenie trzustki może skutkować proliferacją PaSC i ostatecznym zwłóknieniem.

U ludzi trwałe uszkodzenie trzustki jest powiązane z przewlekłym używaniem alkoholu, niedrożnością przewodów trzustkowych i uwarunkowaniami genetycznymi. Przewlekłe uszkodzenie prowadzi do trwałej aktywacji aktywnego fenotypu PaSC. Zmniejszona produkcja MMP przez PaSC również przyczynia się do fenotypu zwłóknienia. Inne czynniki mogą również powodować utrzymujący się stan aktywacji PaSC w przypadku zapalenia trzustki. Na przykład PaSC wyrażają receptor-2 aktywowany proteazą (PAR-2), który jest rozszczepiany przez trypsynę, aby stać się aktywnym. Aktywny PAR-2 ​​następnie inicjuje wzrost PaSC i syntezę kolagenu.

Rak

Gruczolakoraka trzustki rozpoznaje się po desmoplazji guza, charakteryzującej się wzrostem tkanki łącznej otaczającej nowotwór. Aktywowane PaSC w desmoplazji guza ludzkich raków trzustki wyrażają α-SMA i kolokalizują z MRNA kodującym pro-kolagen α1I. Czynniki te w istotny sposób wpływają na białka ECM, które składają się na desmoplazję. Istnieje symbiotyczny związek między komórkami gruczolakoraka trzustki a PaSC, co prowadzi do ogólnego zwiększenia tempa wzrostu guza. Na przykład supernatanty hodowli z linii komórkowych ludzkiego nowotworu trzustki indukują proliferację PaSC i wytwarzanie białek ECM.

Komórki nowotworu trzustki stymulują proliferację PaSC poprzez wydzielanie PDGF i indukują wytwarzanie białek ECM przez PaSC poprzez wydzielanie TGF-β1 i FGF-2. W badaniach na zwierzętach komórki nowotworu trzustki i PaSC działają w symbiozie, jednak dane dotyczące ludzkich nowotworów trzustki są ograniczone. Czynnik wzrostu tkanki łącznej bierze udział w patogenezie chorób zwłóknieniowych i występuje głównie w PaSC poprzez regulację przez TGF-β.

Komórki raka trzustki stymulują także proliferację, produkcję ECM i TIMP1 produkcja w PaSC. Wytwarzanie tych czynników jest regulowane przez czynnik wzrostu fibroblastów 2, TGF-β1 i PDGF. Oprócz mechanizmów, w których pośredniczą cytokiny, PaSC wytwarzają również mikrośrodowisko sprzyjające nowotworowi poprzez produkcję białek macierzy komórkowych. Zwiększona regulacja białek macierzy komórkowych, takich jak galektyna-1 i tenascyna-C, występuje w tkankach zrębowych raka trzustki i przewlekłego zapalenia trzustki. Białka macierzykomórkowe indukują proliferację, migrację i produkcję cytokin, ECM i odpowiedzi angiogenne w PaSC, co z kolei indukuje proliferację komórek nowotworowych. Białka macierzowe mogą zatem bezpośrednio przyczyniać się do rozwoju raka trzustki poprzez stymulację aktywności komórek nowotworowych. The Białko matrikomórkowe ułatwia także mikrośrodowisko wspierające nowotwór poprzez utrzymującą się aktywność fibrogenicznych komórek gwiaździstych.

Niedotlenione środowisko nowotworów wpływa na progresję raka trzustki. Środowisko z niedoborem tlenu występuje nie tylko w komórkach nowotworowych, ale także w otaczających je komórkach gwiaździstych trzustki. W odpowiedzi komórkowej na niedotlenienie pośredniczy czynnik transkrypcyjny HIF-1, który jest białkiem heterodimerycznym złożonym z podjednostek α ​​i β. Niedotlenienie stymuluje także ekspresję HIF-1α w jądrze, po czym następuje wytwarzanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) w PaSC. Indukcja HIF-α wskazuje, że PaSC służą jako komórki wyczuwające tlen w trzustce. Dlatego PaSC, komórki śródbłonka i inne komórki zaangażowane w rozwój zwłóknienia trzustki działają w koordynacji z mikrośrodowiskiem o niskiej zawartości tlenu.

Trwają badania

Celem leczenia przewlekłego zapalenia trzustki i raka trzustki jest ukierunkowanie na główne mechanizmy zaangażowane zarówno w ich aktywację, jak i proliferację. Na przykład, hamowanie receptorów PDGF, TGF-β i angiotensyny II, oprócz supresji wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych poniżej tych receptorów, prawdopodobnie przyniesie korzyść terapeutyczną. Eksperymenty in vitro wskazują, że PaSC wpływają na proces aktywacji i proliferacji szlaków kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK), w szczególności kinazy ERK1/2, p38 i JNK. Hamowanie większości szlaków MAPK prowadzi do zmniejszenia aktywacji i proliferacji PaSC.

Strategie leczenia przeciw zwłóknieniu ukierunkowane na PaSC obejmują hamowanie aktywacji nieaktywnych PaSC. Czynniki takie jak blokery receptora angiotensyny, inhibitory proteazy serynowej i oksydaza fosforanu dinukleotydu adeniny hamują aktywację i funkcję PaSC. Mezylan Camostatu , doustny inhibitor proteazy stosowany w leczeniu pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki, hamował proliferację i wytwarzanie MCP-1 w PaSC in vitro . Sukces i skuteczność terapii przeciwzwłóknieniowych w leczeniu raka trzustki pozostają jednak niejasne.

Szczurze PaSC wyrażają COX-2 po stymulacji TGF beta 1 (TGF-β1) i innymi cytokinami. farmakologiczne hamowanie COX-2 i hamowanie szlaku sygnałowego TGF-β1 zmniejsza ekspresję COX-2, α-SMA i kolagenu I, co wskazuje, że COX-2 może być celem terapeutycznym w przypadku raka trzustki i przewlekłego zapalenia trzustki. Strategie mające na celu wywołanie transformacji PaSC ze stanu aktywowanego do stanu spoczynkowego i wywołanie apoptozy PaSC można również zastosować w leczeniu raka trzustki i przewlekłego zapalenia trzustki. Na przykład podawanie witaminy A indukuje aktywowane kulturą szczurze PaSC do transróżnicowania do stanu spoczynkowego, zapobiegając postępowi raka trzustki i zapalenia trzustki.

Historia

Natomiast odkrycie komórek gwiaździstych wątroby przypisuje się Karlowi Wilhelmowi von Kupfferowi w 1876 r., który nazwał je „komórkami gwiaździstymi”, pierwotne odkrycie przypisuje się więcej niż jednej grupie badawczej. Pierwsze udokumentowane obserwacje PaSC zostały zarejestrowane przez Watari i in. w 1982 r. Watari obserwował trzustkę myszy zaszczepionych witaminą A za pomocą mikroskopii fluorescencyjnej i mikroskopii elektronowej. Zaobserwowano komórki wykazujące blaknącą niebiesko-zieloną fluorescencję typową dla witaminy A w okolicy okołoskrętnej trzustki. Watari porównał te komórki do komórek gwiaździstych wątroby. Publikacja dwóch przełomowych artykułów badawczych w 1998 r. opisujących izolację tych komórek zapewniła metodę in vitro, za pomocą której badacze mogą charakteryzować PaSC zarówno pod względem zdrowia, jak i patologii.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Źródło: „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Pancreatic_stellate_cell&oldid=1093182564 ”