Konwertaza probiałkowa

Konwertazy probiałkowe (PPC) to rodzina białek, które aktywują inne białka. Wiele białek jest nieaktywnych w momencie ich pierwszej syntezy, ponieważ zawierają łańcuchy aminokwasów, które blokują ich aktywność. Konwertazy probiałkowe usuwają te łańcuchy i aktywują białko. Prototypową konwertazą probiałkową jest furyna . Konwertazy probiałkowe mają znaczenie medyczne, ponieważ biorą udział w wielu ważnych procesach biologicznych, takich jak synteza cholesterolu. Związki zwane inhibitorami konwertazy probiałkowej mogą blokować ich działanie i uniemożliwiać aktywację docelowych białek. Wiele konwertaz probiałek, zwłaszcza furyna i PACE4, bierze udział w procesach patologicznych, takich jak infekcja wirusowa, zapalenie, hipercholesterolemia i rak, i postuluje się, że są celami terapeutycznymi niektórych z tych chorób.

Historia

Zjawisko konwersji prohormonów odkrył Donald F. Steiner podczas badań biosyntezy insuliny w 1967 roku. W tym samym czasie, przeprowadzając chemiczne sekwencjonowanie hormonu β-lipotroficznego (βLPH) w przysadce mózgowej owiec, dr Michel Chretien określił sekwencję inny hormon, hormon stymulujący melanocyty (βMSH). Był to chemiczny dowód, na poziomie pierwotnej sekwencji białka, że ​​hormony peptydowe można znaleźć w większych cząsteczkach białka. Tożsamość odpowiedzialnych enzymów nie była jasna przez dziesięciolecia. W 1984 r. David Julius , pracujący w laboratorium Jeremy'ego Thornera, zidentyfikował produkt genu Kex2 jako odpowiedzialny za przetwarzanie feromonu godowego czynnika alfa . Robert Fuller, współpracując z Thornerem, zidentyfikował częściową sekwencję genu Furiny homologicznego do Kex2 w 1989 r. W 1990 r. grupa Steiner, Nabil Seidah i współpracownicy, Wim JM van de Ven i współpracownicy, sklonowali ludzkie geny homologiczne do Kex2. pracownicy, Yukio Ikehara i współpracownicy, Randal Kaufman i współpracownicy, Gary Thomas i współpracownicy oraz Kazuhisa Nakayama i współpracownicy.

Furin

Jednym z najbardziej znanych PPC jest furyna . Furyna jest endoproteazą serynową, która rozszczepia karboksykońcowy koniec prekursorów białek reszt zasadowych w motywach takich jak Arg – X – X – Arg i Lys/Arg – Arg. Rozszczepienie zwykle skutkuje aktywacją probiałka, ale może również inaktywować lub modyfikować aktywność. Nic więc dziwnego, że odgrywa główną rolę w wielu procesach fizjologicznych i patologiach, w tym w nowotworach. Niektóre z jego substratów to: hormon proparatarczyc, prekursor transformującego czynnika wzrostu beta 1, proalbumina, pro-beta-sekretaza, metaloproteinaza macierzy błonowej typu 1, podjednostka beta pronerwowego czynnika wzrostu i czynnik von Willebranda. W przetwarzaniu RGMc (tzw hemojuwelina ). Zarówno grupa Ganz, jak i Rotwein wykazały, że konwertazy probiałek podobnych do furyny (PPC) są odpowiedzialne za konwersję HJV o masie 50 kDa do białka o masie 40 kDa ze skróconym końcem COOH, w konserwatywnym wielozasadowym miejscu RNRR. Sugeruje to potencjalny mechanizm wytwarzania rozpuszczalnych form HJV/hemojuveliny (s-hemojuveliny) występujących we krwi gryzoni i ludzi.

Konwertazy prohormonów

Dwie konwertazy probiałkowe, które specjalizują się w przetwarzaniu prekursorów hormonów peptydowych i neuropeptydów, są również znane w tej dziedzinie jako „konwertazy prohormonowe”. Zarówno „konwertaza prohormonowa”, jak i „konwertaza probiałkowa” są zamiennie określane skrótem „PC”. PC1 (znany również jako PC3 i powszechnie określany jako PC1/3) i PC2 to główne enzymy biorące udział w przetwarzaniu prekursorów bioaktywnych peptydów przy sparowanych resztach zasadowych. PC1/3 i PC2 nie wytwarzają bezpośrednio większości neuropeptydów i hormonów peptydowych, lecz zamiast tego wytwarzają produkty pośrednie zawierające C-końcowe rozszerzenia reszt lizyny i/lub argininy; są one następnie usuwane przez karboksypeptydaza E.

Znaczenie kliniczne

Aktualne dowody naukowe wskazują, że zarówno regulacja w górę, jak i w dół ekspresji konwertaz probiałkowych jest częścią wielu zmian zachodzących w nowotworach ginekologicznych. PC aktywują kluczowe substraty biorące udział w postępie nowotworów ginekologicznych, w tym cząsteczki adhezyjne, metaloproteinazy i białka wirusowe. Dowody eksperymentalne sugerują, że ostrożne ukierunkowanie na PC w raku ginekologicznym może stanowić wykonalną strategię powstrzymywania progresji nowotworu. Warianty PCSK9 mogą zmniejszać lub zwiększać krążący cholesterol. Furyna odgrywa rolę w aktywacji kilku różnych białek wirusa, a inhibitory furyny badano jako środki przeciwwirusowe.

Struktura biochemiczna

Kex2 został po raz pierwszy oczyszczony i scharakteryzowany przez Charlesa Brennera i Roberta Fullera w 1992 roku. Struktura kryształu Kex2 została rozwiązana przez grupę kierowaną przez Dagmar Ringe , Roberta Fullera i Gregory'ego Petsko . O Furinie zdecydowała grupa kierowana przez Manuala Thana i Wolframa Bode . Kluczowymi cechami Kex2 i Furyny są subtilizyną , kieszeń specyficzności, która wymaga, aby do szybkiego acylowania końcem aminokwasowym aminokwasu do wiązania rozrywanego była arginina, oraz koniec karboksylowy domeny P do domeny subtylizyny, który jest niezbędny do biosyntezy.

Podtypy PCSK

Obecnie istnieje 9 PCSK o różnych funkcjach i rozmieszczeniu tkanek. Często ze względu na podobny czas odkrycia przez różne grupy te same PCSK zyskały wiele nazw. Próbując złagodzić nieporozumienia, istnieje tendencja do używania przedrostka PCSK z odpowiednim przyrostkiem liczby.

Aktualna nomenklatura PCSK Inne popularne nazwy
PCSK1 PC1, PC3 (nowa nazwa: PC1/3)
PCSK2 PC2
PCSK3 Furin, Tempo, PC1
PCSK4 PC4
PCSK5 PC5, PC6 (nowa nazwa: PC5/6)
PCSK6 TEMPO4
PCSK7 PC7, PC8
PCSK8 Miejsce 1 Proteaza, S1P, SKI
PCSK9 NARC-1

Linki zewnętrzne

Źródło: „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Proprotein_convertase&oldid=1097971243 ”