LRRK2

LRRK2
Dostępne konstrukcje
WPB	Wyszukiwanie ortologów:
Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, AURA17, DARDARIN, PARK8, RIPK7, ROCO2, bogata w leucynę powtórzona kinaza 2, bogata w leucynę powtórzona kinaza 2
Identyfikatory zewnętrzne
Numer WE
Lokalizacja genu ( człowiek )
Chr.
Koniec
Lokalizacja genu ( mysz )
Chr.
Koniec
Wzór ekspresji RNA
	; ;
Ontologia genów
Funkcja molekularna
Komponent komórkowy
Proces biologiczny
	Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi
	Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka	Wyświetl/edytuj mysz

Bogata w leucynę kinaza powtórzeniowa 2 ( LRRK2 ), znana również jako dardarin (od baskijskiego słowa „dardara”, które oznacza drżenie) i PARK8 (od wcześnie zidentyfikowanego związku z chorobą Parkinsona), jest dużym, wielofunkcyjnym enzymem kinazy , który u ludzi jest kodowany przez gen LRRK2 . LRRK2 jest członkiem bogatej w leucynę rodziny kinaz powtórzeniowych. Warianty tego genu są związane ze zwiększonym ryzykiem choroby Parkinsona i choroby Leśniowskiego-Crohna .

Funkcjonować

Gen LRRK2 koduje białko z regionem powtórzeń pancernika (ARM), regionem powtórzeń ankirynowych (ANK), domeną powtórzeń bogatych w leucynę (LRR), domeną kinazy , domeną RAS, domeną GTPazy i domeną WD40 . Białko jest obecne głównie w cytoplazmie, ale wiąże się również z zewnętrzną błoną mitochondriów .

LRRK2 oddziałuje z C-końcową domeną palca R2 RING parkiny , a parkin oddziałuje z domeną COR LRRK2. Ekspresja zmutowanego LRRK2 indukowała apoptotyczną śmierć komórek w komórkach nerwiaka niedojrzałego i neuronach korowych myszy.

Ekspresja mutantów LRRK2 związanych z chorobą Parkinsona dziedziczoną autosomalnie dominująco powoduje skrócenie i uproszczenie drzewa dendrytycznego in vivo iw hodowanych neuronach. Częściowo pośredniczą w tym zmiany w makroautofagii i można temu zapobiec przez regulację kinazy białkowej A białka autofagii LC3. Mutacje G2019S i R1441C wywołują postsynaptyczną nierównowagę wapnia, prowadząc do nadmiernego klirensu mitochondriów z dendrytów przez mitofagię. LRRK2 jest również substratem dla autofagii za pośrednictwem opiekunów.

Znaczenie kliniczne

Mutacje w tym genie zostały powiązane z chorobą Parkinsona typu 8.

Mutacja Gly2019Ser powoduje zwiększoną aktywność kinazy i jest stosunkowo powszechną przyczyną rodzinnej choroby Parkinsona u rasy kaukaskiej. Może również powodować sporadyczną chorobę Parkinsona. Zmutowany aminokwas Gly jest konserwowany we wszystkich domenach kinazy wszystkich gatunków.

Mutacja Gly2019Ser jest jedną z niewielkiej liczby mutacji LRRK2, o których udowodniono, że powodują chorobę Parkinsona. Spośród nich Gly2019Ser jest najpowszechniejszy w świecie zachodnim, stanowiąc około 2% wszystkich przypadków choroby Parkinsona u rasy kaukaskiej w Ameryce Północnej. Ta mutacja jest wzbogacona w niektórych populacjach, występując u około 20% wszystkich pacjentów z chorobą Parkinsona Żydów aszkenazyjskich iu około 40% wszystkich pacjentów z chorobą Parkinsona pochodzenia północnoafrykańskich Berberów.

Nieoczekiwanie badania asocjacyjne genomewidu wykazały związek między LRRK2 a chorobą Leśniowskiego-Crohna, a także z chorobą Parkinsona, co sugeruje, że te dwie choroby mają wspólne ścieżki.

Podejmowano próby wyhodowania kryształów LRRK2 na pokładzie Międzynarodowej Stacji Kosmicznej , ponieważ środowisko o niskiej grawitacji sprawia, że białko jest mniej podatne na sedymentację i konwekcję, a tym samym bardziej krystalizuje.

Mutacje w genie LRRK2 są głównym czynnikiem przyczyniającym się do genetycznego rozwoju choroby Parkinsona i wykazano, że ponad 100 mutacji w tym genie zwiększa ryzyko rozwoju PD. Mutacje te są najczęściej obserwowane w północnoafrykańskich populacjach Berberów, Chińczyków i Japończyków.

Dalsza lektura

Singleton AB (sierpień 2005). „Zmieniona homeostaza alfa-synukleiny powodująca chorobę Parkinsona: potencjalne role dardaryny”. Trendy w neuronaukach . 28 (8): 416–21. doi : 10.1016/j.tins.2005.05.009 . PMID 15955578 . S2CID 53204736 .
Mata IF, Wedemeyer WJ, Farrer MJ, Taylor JP, Gallo KA (maj 2006). „LRRK2 w chorobie Parkinsona: domeny białkowe i spostrzeżenia funkcjonalne”. Trendy w neuronaukach . 29 (5): 286–93. doi : 10.1016/j.tins.2006.03.006 . PMID 16616379 . S2CID 11458231 .
Haugarvoll K, Wszołek ZK (lipiec 2006). „parkinsonizm PARK8 LRRK2” . Aktualne raporty z neurologii i neuronauki . 6 (4): 287–94. doi : 10.1007/s11910-006-0020-0 . PMID 16822348 . S2CID 25252449 .
Bonifati V (wrzesień 2006). „Pleomorficzna patologia dziedzicznej choroby Parkinsona: lekcje z LRRK2”. Aktualne raporty neurologii i neuronauki . 6 (5): 355–7. doi : 10.1007/s11910-996-0013-z . PMID 16928343 . S2CID 41352829 .
Schapira AH (wrzesień 2006). „Znaczenie mutacji LRRK2 w chorobie Parkinsona”. Archiwa neurologii . 63 (9): 1225-8. doi : 10.1001/archneur.63.9.1225 . PMID 16966498 .
Whaley NR, Uitti RJ, Dickson DW, Farrer MJ, Wszołek ZK (2006). „Kliniczne i patologiczne cechy rodzin z chorobą Parkinsona związaną z LRRK2”. Choroba Parkinsona i zaburzenia pokrewne . Dziennik transmisji neuronowej . Suplement . s. 221–229. doi : 10.1007/978-3-211-45295-0_34 . ISBN 978-3-211-28927-3 . PMID 17017533 .
Gasser, T. (2006). „Molekularne odkrycia genetyczne w rodzinach amerykańskich, kanadyjskich i niemieckich LRRK2”. Choroba Parkinsona i zaburzenia pokrewne . Dziennik transmisji neuronowej . Suplement . s. 231–234. doi : 10.1007/978-3-211-45295-0_35 . ISBN 978-3-211-28927-3 . PMID 17017534 .
Tan EK (listopad 2006). „Identyfikacja wspólnego wariantu ryzyka genetycznego (LRRK2 Gly2385Arg) w chorobie Parkinsona”. Roczniki Akademii Medycznej w Singapurze . 35 (11): 840–2. PMID 17160203 .

Linki zewnętrzne

Wpis GeneReviews/NCBI/NIH/UW dotyczący choroby Parkinsona związanej z LRRK2
LRRK2 + białko, + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)