Makrofagi regulatorowe
Makrofagi regulatorowe (Mregs) reprezentują podgrupę makrofagów przeciwzapalnych . Ogólnie rzecz biorąc, makrofagi są bardzo dynamicznymi i plastycznymi komórkami i można je podzielić na dwie główne grupy: makrofagi aktywowane klasycznie (M1) i makrofagi aktywowane alternatywnie (M2). Grupę M2 można dalej podzielić na podgrupy M2a, M2b, M2c i M2d. cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-4 , IL-33 , IL-10 , IL-1RA i TGF-β . Komórki M2 mogą również wydzielać angiogenne i chemotaktyczne. Komórki te można rozróżnić na podstawie różnych poziomów ekspresji różnych białek powierzchniowych i wydzielania różnych cząsteczek efektorowych.
M2a, znane głównie jako alternatywnie aktywowane makrofagi, są makrofagami związanymi z gojeniem się tkanek w wyniku produkcji składników macierzy pozakomórkowej . Komórki M2a są indukowane przez IL-4 i IL-13. M2b, ogólnie określane jako makrofagi regulatorowe (Mreg), charakteryzują się wydzielaniem dużych ilości IL-10 i małych ilości IL-12 . M2c, znane również jako dezaktywowane makrofagi, wydzielają duże ilości IL-10 i TGF-β . M2c są indukowane przez glukokortykoidy i TGF-β . M2d to proangiogenne , które wydzielają IL-10 , TGF-β i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego i są indukowane przez IL-6 i agonistę receptora adenozyny A2 (A2R).
Pochodzenie i indukcja Mreg
Mregs mogą powstać w wyniku wrodzonej lub nabytej odpowiedzi immunologicznej. Mreg zostały po raz pierwszy opisane po FcγR przez kompleksy IgG w występowaniu wzorców molekularnych związanych z patogenem (np. lipopolisacharyd lub kwas lipotejchojowy) działających poprzez receptory Toll-podobne . Współhodowla makrofagów z limfocytami T regulatorowymi (Treg) spowodowała różnicowanie makrofagów w kierunku fenotypu Mreg. Podobny efekt wywołał interakcję makrofagów i Komórki B1 B. Mregs mogą nawet powstać po reakcjach stresowych. Aktywacja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza prowadzi do produkcji glukokortykoidów , które powodują zmniejszenie produkcji IL-12 przez makrofagi .
Wiele typów komórek, w tym monocyty , M1 i M2, może w określonym mikrośrodowisku różnicować się w Mreg. Indukcja Mreg jest silnie związana z oddziaływaniem receptorów Fc znajdujących się na powierzchni Mreg z fragmentami Fc przeciwciał . Wykazano, że przeciwciała monoklonalne anty-TNF oddziałujące z Fcγ Mreg indukują różnicowanie Mreg poprzez aktywację szlaku sygnałowego STAT3 . Niektóre patogeny mogą promować transformację komórek w Mregów w ramach unikania odporności mechanizm. Do wywołania Mregs potrzebne są dwa sygnały. Pierwszym sygnałem jest pobudzenie przez komórki M-CSF , GM-CSF , PGE2 , adenozynę , glukokortykoid lub apoptozę . Drugim sygnałem może być stymulacja cytokinami lub ligandami receptora toll-podobnego . Pierwszy sygnał promuje różnicowanie monocytów w makrofagi , a drugi sygnał promuje funkcje immunosupresyjne . in vitro, M-CSF , IFNγ i LPS stosuje się do wywoływania Mregów.
Inne komórki, takie jak eozynofile i wrodzone komórki limfoidalne typu 2 (ILC2), mogą promować polaryzację M2 przez wydzielanie cytokin . IL-9 może działać jako czynnik wzrostu dla ILC-2, a tym samym pomagać w indukcji Mreg. Inną cytokiną , która pomaga w indukcji Mreg, jest IL-35 , która jest wytwarzana przez Treg .
Charakterystyka i oznaczanie Mregów
Co zaskakujące, Mregs bardziej przypominają makrofagi aktywowane klasycznie niż makrofagi aktywowane alternatywnie, ze względu na większe podobieństwo biochemiczne. Różnica między makrofagami M1 a Mreg polega między innymi na tym, że Mreg wydzielają wysokie poziomy IL-10 i jednocześnie niskie poziomy IL-12 . Spośród wszystkich makrofagów Mreg wykazują najwyższą ekspresję cząsteczek MHC II i cząsteczek kostymulujących ( CD80 / CD86 ), co odróżnia je od alternatywnie aktywowanych makrofagów, które wykazują bardzo niską ekspresję tych cząsteczek. Mreg różnią się również od alternatywnie aktywowanych makrofagów wytwarzaniem wysokich poziomów tlenku azotu i niską aktywnością arginazy . Wreszcie, różnią się ekspresją FIIZ1 (cząsteczka podobna do rezystyny alfa1) i YM1, które są markerami różnicowania obecnymi na alternatywnie aktywowanych makrofagach. Mreg są rozpoznawane przez ekspresję PD-L1 , CD206 , CD80 / CD86 , HLA-DR i DHRS9 (dehydrogenaza/reduktaza 9). DHRS9 został uznany za stabilny marker dla Mregs u ludzi.
Charakterystyka biochemiczna i funkcjonalna Mregów
Fizjologiczną rolą Mregs jest tłumienie odpowiedzi immunologicznej i immunopatologii . W przeciwieństwie do klasycznie aktywowanych makrofagów, Mregs wytwarzają niskie poziomy IL-12 , co jest ważne, ponieważ IL-12 indukuje różnicowanie naiwnych pomocniczych komórek T w komórki Th1, które wytwarzają wysokie poziomy IFNγ . Mreg nie biorą udziału w produkcji macierzy pozakomórkowej, ponieważ wykazują niski poziom arginazy.
Mreg wykazują regulację w górę IL-10 , TGFβ , PGE2 , iNOS , IDO i regulację w dół IL-1β , IL-6 , IL-12 i TNF-α . Wydzielając TGF-β pomagają w indukcji Treg , a wytwarzając IL-10 przyczyniają się do indukcji tolerancji i typów komórek regulatorowych. Mregs mogą bezpośrednio hamować proliferację aktywowanych komórek T . Wykazano, że Mreg hodowane razem z komórkami T mają negatywny wpływ na zdolność komórek T do wydzielania IL-2 i IFN-γ . Mregs mogą również hamować aktywność arginazy alternatywnie aktywowanych makrofagów, proliferację fibroblastów i mogą promować angiogenezę . Zastosowanie Mregs jest szeroko badane jako potencjalna komórkowa terapia immunosupresyjna po przeszczepieniu narządu . Mregs mogłyby potencjalnie rozwiązać problemy (podatność na choroby zakaźne i choroby nowotworowe ) związane z obecną terapią potransplantacyjną. Ponieważ Mreg nadal produkują tlenek azotu, mogą być bardziej odpowiednie niż obecne metody leczenia, jeśli są odpowiednio stymulowane.