Mendlowska podatność na choroby mykobakteryjne
| Mendlowska podatność na choroby mykobakteryjne | |
|---|---|
| Inne nazwy | Wrażliwość mendlowska na prątki atypowe |
| Specjalność | Immunologia |
Mendelowska podatność na chorobę mykobakteryjną (MSMD) jest rzadką chorobą genetyczną . Jest to pierwotny niedobór odporności , charakteryzujący się defektami molekularnymi w zależnym od IL12 / IFNγ szlaku sygnałowym, prowadzącym do zwiększonej podatności na miejscowe lub rozsiane zakażenia prątkami środowiskowymi , Mycobacterium bovis Bacille szczep Calmette-Guerin, nietyfusowymi i durowymi serotypami Salmonelli .
Objawy i oznaki
Zwykle pacjentami cierpiącymi na tę chorobę są małe dzieci poniżej 3 lat, które również nie wykazują odpowiedzi na terapię zastępczą cytokinami IFN-γ. Choroba ta jest bardzo rzadka i charakteryzuje się wysokim wskaźnikiem śmiertelności. Następujące objawy i oznaki to:
- nawracający świszczący oddech
- duszność
- objawy podobne do astmy
- powracająca gorączka
- produktywny kaszel
- infekcja mykobakteryjna wewnątrzoskrzelowa
- niska hemoglobina
Pacjenci z niedoborem IFNγR1 mogą również cierpieć na zaburzenia płuc, choroby miąższu płuc spowodowane infekcjami mykobakteryjnymi, limfadenopatię hylarową lub chorobę wewnątrzoskrzelową. Jeśli u tych pacjentów występuje niegruźlicze zakażenie mykobakteriami, należy podejrzewać niedobór odporności.
Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych jest jedyną terapią leczniczą dla tych pacjentów. Dzieci z częściową MSMD mają zwykle łagodniejszy fenotyp kliniczny, późniejszy początek, mniej poważne infekcje, lepszą odpowiedź na IFNγ i antybiotykoterapię, lepsze wskaźniki przeżywalności i zwykle nie potrzebują przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
Patofizjologia
Fagocyty są ważnymi składnikami wrodzonego układu odpornościowego do obrony organizmu przed infekcjami prątkami i innymi patogenami wewnątrzkomórkowymi . Profesjonalne fagocyty obejmują neutrofile , komórki dendrytyczne , makrofagi i monocyty . Komórki te pochłaniają patogeny poprzez fagocytozę i aktywują adaptacyjny układ odpornościowy, aby ułatwić eliminację infekcji. Sygnalizacja cytokin jest kluczem do wzajemnego oddziaływania między wrodzonymi i adaptacyjnymi częściami układu odpornościowego, z których najważniejszą jest zależna od IL12 ścieżka , w której pośredniczy IFNγ .
Fagocyty rozpoznają mykobakterie i inne patogeny przez ich receptory rozpoznawania wzorców (PRR), które obejmują receptory Toll-podobne (TLR) i NOD2 . Po fagocytowaniu patogenu makrofagi wydzielają IL12, która jest heterodimerem utworzonym przez IL12p40 i IL12p35 . Receptory IL12 , złożone z podjednostek IL12Rβ1 i IL12Rβ2 , ulegają ekspresji na limfocytach T i komórkach NK . Jest to związane z kaskadą sygnalizacyjną utworzoną przez TYK i kinazy JAK2 , ostatecznie prowadząc do fosforylacji STAT4 i translokacji jądrowej. Ostateczną odpowiedzią na stymulację IL12 jest produkcja i sekrecja IFNγ.
Receptor IFNγ ulega ekspresji na makrofagach i innych komórkach i składa się z podjednostek IFNγR1 i IFNγR2 . Jest związany ze szlakiem sygnałowym JAK1 i JAK2 , prowadząc do homodimeryzacji cząsteczki STAT1 . Jest to powszechna ścieżka zwiększania ekspresji różnych genów indukowanych IFNγ, odpowiadająca za uwięzienie i zabijanie patogenów wewnątrzkomórkowych. Defekty genetyczne upośledzające szlak IL12/IFNγ zwiększają podatność na infekcje mykobakteryjne poprzez hamowanie produkcji lub odpowiedzi na IFNγ.
Od czasu odkrycia MSMD w 1996 r. w fenotypach MSMD zidentyfikowano wiele genów autosomalnych i dwa geny sprzężone z chromosomem X , sklasyfikowane w kategorii defektów odporności wewnętrznej i wrodzonej w klasyfikacji fenotypowej IUIS z 2017 r. dla pierwotnych niedoborów odporności. Niedobór IFNγR1 był pierwszym zidentyfikowanym zaburzeniem genetycznym opisanym jako MSMD. Mutacja w genach kodujących IFNγR1 może być dominująca lub recesywna i może prowadzić do częściowego lub całkowitego niedoboru tego receptora. Gen IFNγR1 znajduje się na chromosomie 6q23.3 i składa się z 22 868 par zasad, które składają się z 7 eksonów.
Diagnoza
Mendlowską podatność na chorobę mykobakteryjną można podejrzewać u osób z rozsianymi infekcjami wywołanymi przez prątki środowiskowe lub BCG. Dzieci z całkowitym niedoborem receptora interferonu gamma mają znaczne podwyższenie stężenia interferonu gamma w osoczu, co można zmierzyć za pomocą testu ELISA .