Miejsce kruche chromosomu
Miejsce kruche chromosomu to specyficzny dziedziczny punkt na chromosomie , który ma tendencję do tworzenia przerwy lub zwężenia i może mieć tendencję do pękania, gdy komórka jest narażona na częściowy stres replikacyjny. Na podstawie częstotliwości ich występowania wrażliwe witryny są klasyfikowane jako „powszechne” lub „rzadkie”. genomie zidentyfikowano ponad 120 wrażliwych miejsc .
Wspólne miejsca kruche są uważane za część normalnej struktury chromosomów i występują u wszystkich (lub prawie wszystkich) osobników w populacji. W normalnych warunkach większość wrażliwych miejsc nie jest podatna na spontaniczne pęknięcia. W badaniach nad rakiem interesujące są często miejsca wrażliwe, ponieważ często są one dotknięte nowotworem i można je znaleźć u zdrowych osób. Miejsca FRA3B (niosące FHIT ) i FRA16D (niosące gen WWOX ) to dwa dobrze znane przykłady, które były głównym przedmiotem badań.
Rzadkie miejsca kruche występują u mniej niż 5% populacji i często składają się z powtórzeń dwu- lub trzynukleotydowych. Często są podatne na spontaniczne pękanie podczas replikacji, często wpływając na sąsiednie geny. Klinicznie najważniejszym rzadkim miejscem łamliwości jest FRAXA w genie FMR1, który jest związany z zespołem łamliwego chromosomu X , najczęstszą przyczyną dziedzicznej niepełnosprawności intelektualnej. Aby uzyskać szczegółowe informacje dotyczące każdego scharakteryzowanego miejsca wrażliwego, odwiedź HumCFS: bazę danych wrażliwych miejsc w ludzkich chromosomach, opublikowaną w BMC Genomics.
Rzadkie delikatne strony
Klasyfikacja
Rzadkie miejsca kruche (RFS) są podzielone na dwie podgrupy w oparciu o związki, które powodują pękanie: grupy wrażliwe na kwas foliowy (na przykład patrz ) i grupy niewrażliwe na kwas foliowy, które są indukowane przez bromodeoksyurydynę (BrdU) lub dystamycynę A , antybiotyk preferencyjnie wiążący się z parami AT DNA. Grupa wrażliwa na foliany charakteryzuje się ekspansją powtórzeń CGG, podczas gdy grupa niewrażliwa na foliany zawiera wiele minisatelitarnych bogatych w AT .
Mechanizmy niestabilności
Bogate w CGG i AT powtórzenia charakterystyczne dla RFS mogą tworzyć spinki do włosów i inne struktury DNA inne niż B, które blokują widełki replikacyjne i mogą powodować pękanie. Wykazano, że polimeraza DNA zatrzymuje się w sekwencjach powtórzeń tripletów CTG i CGG, co może skutkować ciągłą ekspansją poprzez poślizg.
Typowe wrażliwe witryny
Klasyfikacja
W przeciwieństwie do RFS, wspólne miejsca kruche (CFS) nie są wynikiem mutacji ekspansji powtórzeń nukleotydów . Są częścią normalnego ludzkiego genomu i zazwyczaj są stabilne, gdy nie są poddane stresowi replikacyjnemu. Większość pęknięć w CFS jest wywoływana przez niskie dawki antybiotyku aphidicolin. Jednoczesne leczenie niskimi stężeniami topoizomerazy I , kamptotecyny (CPT), zmniejsza pękanie wywołane przez APH. Regiony CFS są wysoce konserwatywne u myszy i innych gatunków, w tym naczelnych, kotów, psów, świń, koni, krów, kretoszczurów indyjskich i drożdży (przegląd, patrz ). Chociaż CFS mogą być wynikiem struktury chromosomów wyższego rzędu, ochrona w całym gatunku może również wskazywać, że mogą one mieć jakiś konserwatywny cel biologiczny.
Mechanizmy niestabilności
Sugeruje się, że niestabilność CFS wynika z późnej replikacji: CFS prawdopodobnie zainicjują prawidłową replikację, ale powoli ją zakończą, wprowadzając przerwy w niereplikowanych regionach DNA. Późna replikacja może być wynikiem tworzenia się struktur DNA innych niż B, takich jak spinki do włosów i toroidy, które zatrzymują widełki replikacyjne w regionach bogatych w AT, analogicznie do proponowanego mechanizmu rzadkiej niestabilności miejsca kruchego. Kinaza punktu kontrolnego ataksja-telengiectazja i związana z Rad3 (ATR) jest wymagana do utrzymania stabilności CFS zarówno w warunkach stresowych, jak i normalnych warunkach replikacji. Pękanie jest zmniejszone po leczeniu CPT (kamptotecyną) (bez APH), co oznacza, że CPT odgrywa również niezbędną rolę w stabilizowaniu CFS.
Znaczenie kliniczne
Delikatne miejsca są związane z licznymi zaburzeniami i chorobami, zarówno dziedzicznymi , jak i nie. Miejsce FRAXA jest prawdopodobnie najbardziej znane ze swojej roli w zespole łamliwego chromosomu X , ale delikatne miejsca są klinicznie powiązane z wieloma innymi ważnymi chorobami, takimi jak rak . FRA3B i FRA16D leżą w dużych genach supresorowych nowotworów, odpowiednio FHIT i WWOX . Wysoka częstotliwość delecji w punktach przerwania w tych wrażliwych miejscach była związana z wieloma nowotworami, w tym rakiem piersi, płuc i żołądka (przegląd, patrz ) Geny mikroRNA , które są preferencyjnie zaangażowane w zmiany chromosomalne, często znajdują się w wrażliwych miejscach. Zmiany chromosomalne mogą prowadzić do deregulacji mikroRNA, co może mieć znaczenie diagnostyczne i prognostyczne dla nowotworów. Ponadto wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus HPV-16, szczep wirusa brodawczaka ludzkiego , który najprawdopodobniej powoduje raka, wydaje się integrować preferencyjnie w miejscach wrażliwych lub wokół nich, i zaproponowano, że ma to kluczowe znaczenie dla rozwoju guzy . Delikatne miejsca są również zaangażowane w różne zespoły (przegląd, patrz ). Na przykład pęknięcie w locus FRA11b lub w jego pobliżu powiązano z zespołem Jacobsena , który charakteryzuje się utratą części długiego ramienia chromosomu 11 , któremu towarzyszy lekkie upośledzenie umysłowe. Miejsce FRAXE jest związane z rozwojem formy upośledzenia umysłowego bez żadnych charakterystycznych cech fenotypowych. Zespół Seckela , choroba genetyczna charakteryzująca się niskim poziomem ATR, powoduje zwiększoną niestabilność chromosomów w miejscach wrażliwych.
Delikatne miejsca i dotknięte geny
- FRA1A
- FRA1B ( gen DAB1 )
- FRA1C
- FRA1D
- FRA1E ( gen DPYD )
- FRA1F
- FRA1G
- FRA1H
- FRA1I
- FRA1J
- FRA1K
- FRA1L
- FRA1M
- FRA2A
- FRA2B
- FRA2C
- FRA2D
- FRA2E
- FRA2F ( gen LRP1B )
- FRA2G
- FRA2H
- FRA2I
- FRA2J
- FRA2K
- FRA2L
- FRA3A
- FRA3B ( gen FHIT )
- FRA3C ( gen NAALADL2 )
- FRA3D
- FRA4A
- FRA4B
- FRA4C
- FRA4D
- FRA4E
- FRA4F ( gen GRID2 )
- FRA5A
- FRA5B
- FRA5C
- FRA5D
- FRA5E
- FRA5F
- FRA5G
- FRA5H ( gen PDE4D )
- FRA6A
- FRA6B
- FRA6C
- FRA6D
- FRA6E ( gen PARK2 )
- FRA6F
- FRA6G
- FRA6H
- FRA7A
- FRA7B
- FRA7C
- FRA7D
- FRA7E
- FRA7F
- FRA7G
- FRA7H
- FRA7I ( gen CNTNAP2 )
- FRA7J
- FRA7K ( gen IMMP2L )
- FRA8A
- FRA8B
- FRA8C
- FRA8D
- FRA8E
- FRA8F
- FRA9A
- FRA9B
- FRA9C
- FRA9D
- FRA9E
- FRA9F
- FRA9G
- FRA10A
- FRA10B
- FRA10C
- FRA10D ( gen CTNNA3 )
- FRA10E
- FRA10F
- FRA10G
- FRA11A
- FRA11B
- FRA11C
- FRA11D
- FRA11E
- FRA112F ( gen DLG2 )
- FRA11G
- FRA11H
- FRA11I
- FRA12A
- FRA12B
- FRA12C
- FRA12D
- FRA12E
- FRA13A (gen NBEA)
- FRA13B
- FRA13C
- FRA13D
- FRA13E
- FRA14B (gen GPHN)
- FRA14C
- FRA15A ( gen RORA )
- FRA16A
- FRA16B
- FRA16C
- FRA16D ( gen WWOX )
- FRA16E
- FRA17A
- FRA17B
- FRA18A
- FRA18B
- FRA18C
- FRA19A
- FRA19B
- FRA20A
- FRA20B
- FRA22A
- FRA22B
- FRAXB
- FRAXC (gen IL1RAPL1/DMD)
- FRAXD
- FRAXA
- FRAXE
- FRAXF