Min Zhuo

Min Zhuo (ur. 1964) jest neurobiologiem zajmującym się bólem na Uniwersytecie w Toronto w Kanadzie. Jest także Katedrą Michaela Smitha w dziedzinie Neuronauki i Zdrowia Psychicznego, a także Kanadyjską Katedrą Badań nad Bólem i Poznaniem oraz członkiem Królewskiego Towarzystwa Kanady . Wspierany przez Heidelberg Pain Consortium , Zhou gościł w latach 2017-2018 jako gościnny profesor w Instytucie Farmakologii na Uniwersytecie w Heidelbergu w Heidelbergu.

Edukacja

W wieku 16 lat Zhuo został przyjęty na Uniwersytet Nauki i Technologii Chin w Hefei — ukończył go w 1985 roku. Doktoryzował się na Uniwersytecie Iowa w laboratorium profesora Jerry'ego Gebharta. W 1992 roku Zhuo dołączył do laboratorium Erica Kandela na Uniwersytecie Columbia , gdzie pokazał CO-cGMP jako kluczowych przekaźników dla presynaptycznego LTP. W 1995 roku Zhuo spędził rok w laboratorium Richarda Tsiena na Uniwersytecie Stanforda . W 1996 roku Zhuo przeniósł się na Washington University w St. Louis i koncentruje się na plastyczności bólu w rdzeniu kręgowym i korze mózgowej . Wykazał, że „inteligentne” myszy odczuwały większy ból. GluN2B i AC1 są nowymi celami terapeutycznymi w leczeniu przewlekłego bólu. W 2003 r. przeniósł się na Uniwersytet w Toronto i zidentyfikował NB001 jako selektywny inhibitor AC1. Był współzałożycielem dwóch czasopism internetowych, Molecular Pain [1] i Molecular Brain . W 2009 roku został wybrany członkiem Royal Society of Canada.

Badania

Wczesne zainteresowania bólem i akupunkturą: Szanghaj

Urodzony w 1964 roku w Xiapu , nadmorskim miasteczku w prowincji Fujian w Chinach , Zhuo dorastał inspirowany górskimi wioskami i krajobrazami. Zaczął malować z pomocą matki i planował karierę artystyczną — być może jako nauczyciel. Dopiero w późniejszym okresie życia zainteresował się karierą naukową. W 1980 roku został przyjęty na Uniwersytet Nauki i Technologii Chin w Hefei , który ukończył w 1985 roku. Stamtąd udał się do Chińskiej Akademii Nauk , Oddział w Szanghaju gdzie jego praca koncentrowała się głównie na podstawowym mechanizmie akupunktury i bólu.

Zstępująca modulacja bólu: Iowa 1988-1992

W 1988 roku Zhuo dołączył do laboratorium Jerry'ego Gebharta na Uniwersytecie Iowa jako wizytujący student. Następnie dołączył do programu studiów podyplomowych jako doktorant. Wykorzystując integracyjne metody farmakologiczne, elektrofizjologiczne i behawioralne, odkrył nowatorską, zstępującą, ułatwiającą modulację rdzeniowej nocyceptywnej z RVM. Facylitacja zstępująca ma ogólny wpływ na przewodzenie czuciowe w rdzeniu kręgowym, indukując bodźce czuciowe z narządów skórnych i trzewnych. Ostatnie badania wykazały, że zstępująca facylitacja jest prawdopodobnie aktywowana lub podlega regulacji w górę w przewlekłych stanach bólowych, dostarczając podstawowych dowodów na hamowanie zstępującej facylitacji, aby pomóc złagodzić przewlekły ból.

LTP i pamięć: Columbia i Stanford 1992-1995

W 1992 Zhuo ukończył University of Iowa ze stopniem doktora farmakologii . W tym samym roku dołączył do Erica Kandela laboratorium na Uniwersytecie Columbia. W tym czasie Zhuo pracował nad plastycznością hipokampa i wykazał, że tlenek węgla (CO) wraz z tlenkiem azotu (NO) może służyć jako przekaźnik wsteczny w LTP hipokampa. Wraz z dr Yinhe Hu odkrył ponadto, że rozpuszczalne guanylowe clcyaes (sGC) i kinaza białkowa zależna od cGMP (PKG) działają w dół od tych dyfuzyjnych przekaźników. Ostatnie badania genetyczne potwierdzają znaczenie PKG w plastyczności centralnej. W 1995 roku, po otrzymaniu propozycji pracy na niezależnym wydziale na Uniwersytecie Waszyngtońskim w St. Louis, Zhuo dołączył na rok do laboratorium Richarda Tsiena w Stanford. Podczas pobytu w Stanford Zhuo opanował technikę patch-clamp całych komórek i był pierwszym, który wykazał bezpośrednie łatanie dendrytów w izolowanych preparatach neuronów hipokampa. Wraz z Ege Kavalali i Haruhiko Bito opublikowali wspólnie kluczowe badanie dotyczące bramkowanych napięciem kanałów wapniowych w neuronalnych dendrytach (lub zwanych dendrosomami).

Ciche synapsy w rdzeniu: St. Louis

Po ukończeniu stażu podoktorskiego Zhuo założył w 1996 roku własne laboratorium na Uniwersytecie Waszyngtońskim w St. Louis. Postanowił połączyć swoją wiedzę na temat bólu i plastyczności synaptycznej pamięci hipokampa i zbadać możliwe zmiany w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego. Z pomocą badawczą pani Ping Li zidentyfikował ciche synapsy w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego i dostarczył kluczowych mechanizmów synaptycznych do możliwej rekrutacji takich cichych szlaków nocyceptywnych w przewlekłych stanach bólowych. Zapewnił również mechanizm synaptyczny dla szlaków sprzężonych z białkiem G w ułatwiającej modulacji rdzeniowej transmisji czuciowej. Ponadto wykazał, że interakcja między receptorem AMPA a białkami PDZ jest krytyczna, a hamowanie takiej interakcji zapewnia działanie przeciwbólowe w zwierzęcym modelu przewlekłego bólu. Jest członkiem-założycielem Washington University Pain center i pełnił funkcję szefa badań podstawowych do momentu wyjazdu do Toronto w 2003 roku.

Od „inteligentnych myszy” do przewlekłego bólu

Pracując w St. Louis, Zhuo współpracował nad projektem z profesorem Guosong Liu z MIT i Joe Tsienem z Princeton University , gdzie odkryli, że wzmacnianie receptorów NMDA NR2B w neuronach przodomózgowia zwiększa LTP w hipokampie. Co ważniejsze, takie wzmocnienie jest selektywne, ponieważ te same myszy nie wpływają na LTD. Ta praca dostarcza bezpośrednich dowodów na to, że poprawa LTP może zwiększyć zdolność uczenia się. Ponieważ NMDA NR2B (GluN2B) podlega regulacji rozwojowej, Zhuo postanowił zbadać, czy bycie „inteligentnym” ma jakieś ewolucyjne wady. Zhuo odkrył, że ekspresja NR2B prowadzi do nasilenia przewlekłego bólu. Te badania genetyczne i behawioralne dostarczają pierwszych bezpośrednich dowodów na to, że receptory NMDA w przodomózgowiu odgrywają ważną rolę w uporczywym bólu.

Plastyczność korowa jako kluczowy mechanizm przewlekłego bólu

W 2003 roku Zhuo przeniósł się na University of Toronto w Kanadzie jako EJLB-Michael Smith Katedra Neurobiologii i Zdrowia Psychicznego oraz Kanada Research Chair (CRC). W Toronto Zhuo postanowił skupić się na plastyczności synaptycznej w przednim zakręcie obręczy , kluczowym obszarze korowym odpowiedzialnym za ból, i zmapował szlaki sygnałowe dla LTP i LTD w AKC. Odkrycie LTP w korze mózgowej związanej z bólem dostarcza bezpośrednich dowodów na patologiczny mechanizm bólu przewlekłego, jak również związanych z bólem zaburzeń emocjonalnych. Przed tymi odkryciami większość badaczy akademickich i farmaceutycznych skupiała się głównie na DRG i rdzeniu kręgowym, szukając nowych metod leczenia przewlekłego bólu.

Regulacja w górę korowego receptora AMPAR i NMDA NR2B po uszkodzeniu nerwu

Wiadomo, że regulacja w górę AMPAR i / lub zwiększenie uwalniania presynaptycznego przyczynia się do wzmocnienia synaptycznego i uczenia się behawioralnego, podczas gdy postsynaptyczne receptory NMDA nie są znacząco naruszone. W przeciwieństwie do uczenia się i zapamiętywania, Zhuo odkrył, że synapsy i obwody korowe przechodzą dramatyczne zmiany po urazie obwodowym. Oprócz postsynaptycznych AMPAR Min odkrył, że receptory NMDA są znacznie zwiększone w ACC, jak również w korze wyspowej. Hamowanie receptorów NMDA NR2B w tych obszarach mózgu dało znaczące efekty przeciwbólowe w zwierzęcych modelach bólu neuropatycznego. Zaproponowano mechanizmy pozytywnego sprzężenia zwrotnego na poziomie synaptycznym i obwodów, aby wyjaśnić, dlaczego przewlekły ból jest długotrwały i trudny do leczenia.

AC1 jako kluczowy cel plastyczności bólu i bólu przewlekłego

Pomiędzy czasem w St Louis i Toronto, Zhuo zidentyfikował stymulowaną wapniem cyklazę adenylową podtypu 1 jako kluczowy enzym wyzwalający LTP związany z urazem w ACC. Używając myszy z nokautem genowym pozbawionych AC1, odkrył, że AC1 ma kluczowe znaczenie dla ACC LTP (w tym wczesnej i późnej fazy LTP). Podczas gdy ostre reakcje bólowe są normalne u myszy z nokautem AC1, reakcje behawioralne na obwodowe wstrzyknięcie dwóch bodźców zapalnych, formaliny i kompletnego adiuwanta Freunda, jak również uszkodzenie nerwów zostały zmniejszone lub zniesione. Biorąc pod uwagę, że AC1 ulega silnej ekspresji w neuronach, w tym w ACC, Zhuo zasugerował, że AC1 działa jako kluczowy cel leku do hamowania plastyczności mózgu związanej z przewlekłym bólem. W przeciwieństwie do innych celów, delecja genu AC1 nie ma wpływu na hipokamp LTP związany z uczeniem się oraz uczenie się i pamięć behawioralną.

Zysk w tłumaczeniu: NB001 jako nowy lek do leczenia bólu przewlekłego w przyszłości

Aby wyszukać selektywne inhibitory dla AC1, Zhuo przeprowadził racjonalne projektowanie leków i chemiczne badania przesiewowe i ma głównego kandydata na inhibitor AC1, NB001, który jest stosunkowo selektywny dla AC1 w porównaniu z innymi izoformami cyklazy adenylanowej. Wykorzystując różnorodne testy behawioralne i badania toksyczności, stwierdzono, że NB001 podawany dootrzewnowo lub doustnie ma działanie przeciwbólowe w zwierzęcych modelach bólu neuropatycznego, bez żadnych widocznych skutków ubocznych. Badanie pokazuje zatem, że AC1 może być produktywnym celem terapeutycznym dla bólu neuropatycznego i opisuje nowy środek do możliwego leczenia bólu neuropatycznego.

Honory i nagrody

2005: Katedra EJLB-CIHR Michael Smith w Neuroscience and Mental Health
2005: Kanada Research Chair in Pain and Cognition, Tier I
2005: Chang Jiang Visiting Scholar w dziedzinie neurobiologii
2008: Stypendysta światowej klasy Uniwersytetu Narodowego w Seulu
2009: wybrany do Royal Society of Canada
2012: I nagroda badacza

Linki zewnętrzne