Model sieci anizotropowej

Model sieci anizotropowej wykorzystuje elastyczną sieć masowo-sprężynową do reprezentowania biologicznej makrocząsteczki (model sieci elastycznej)

Model sieci anizotropowej (ANM) to proste, ale potężne narzędzie stworzone do analizy białek w trybie normalnym , które z powodzeniem zastosowano do badania zależności między funkcją a dynamiką wielu białek . Zasadniczo jest to model elastycznej sieci dla atomów Cα z funkcją skokową zależności stałych siły od odległości międzycząsteczkowej.

Teoria

Model sieci anizotropowej został wprowadzony w 2000 r. (Atilgan i in., 2001; Doruker i in., 2000), zainspirowany pionierską pracą Tiriona (1996), po której nastąpił rozwój modelu sieci Gaussa (GNM) (Bahar i in . al., 1997; Haliloglu i in., 1997) oraz w pracy Hinsena (1998), który jako pierwszy wykazał zasadność wykonywania ENNMA na poziomie pozostałości. Przedstawia makrocząsteczkę biologiczną jako elastyczną sieć masy i sprężyny, aby wyjaśnić wewnętrzne ruchy białka poddanego potencjałowi harmonicznemu. W sieci każdy węzeł jest atomem Cα reszty, a sprężyny reprezentują interakcje między węzłami. Całkowity potencjał jest sumą potencjałów harmonicznych między oddziałującymi węzłami. Aby opisać wewnętrzne ruchy sprężyny łączącej dwa atomy, istnieje tylko jeden stopień swobody . Jakościowo odpowiada to ściskaniu i rozszerzaniu sprężyny w kierunku określonym przez położenie dwóch atomów. Innymi słowy, ANM jest rozszerzeniem modelu sieci Gaussa do trzech współrzędnych na atom, uwzględniając w ten sposób kierunkowość.

Sieć obejmuje wszystkie interakcje w odległości odcięcia, która jest jedynym z góry określonym parametrem w modelu. Informacje o orientacji każdej interakcji względem globalnego układu współrzędnych są uwzględniane w macierzy stałej siły ( H ) i umożliwiają przewidywanie ruchów anizotropowych. Rozważmy podsystem składający się z węzłów i oraz j , niech r _i = ( x _i y _i z _i ) oraz niech r _j = ( x _j y _j z _j ) będą chwilowymi położeniami atomów i oraz j . Odległość równowagowa między atomami jest reprezentowana przez s _ij ^O , a odległość chwilowa przez s _ij . Dla sprężyny między i a j potencjał harmoniczny wyrażony w postaci nieznanej stałej sprężystości γ jest określony wzorem:

${\ Displaystyle V_ {ij} = {\ gamma \ ponad 2} {(s_ {ij} - {s_ {ij}} ^ {o}) }^{2}}$

Drugie pochodne potencjału, V _ij względem składowych r _i obliczane są w położeniu równowagi, tj. s _ij ^O = s _ij , wynoszą

${\ Displaystyle {\ częściowe ^ {2} V_ {ij} \ nad$

${\ Displaystyle {\ częściowy ^ {2} V_ {ij} \ ponad \ częściowy x_ {i} \, \ częściowy y_ {j}} = {- \ gamma \ ponad s_ {ij} ^ {2}} {(x_ {j}-x_{i})}{(y_{j}-y_{i})}}$

Powyższe wynika bezpośrednio z jednego z kluczowych założeń ANM – że dana struktura krystaliczna jest minimum energetycznym i nie wymaga minimalizacji energii.

Stałą siły układu można opisać macierzą Hessego – (druga pochodna cząstkowa potencjału V ):

${\ Displaystyle \ operatorname {H} = {\ rozpocząć {bmatrix} {H_ {ii}} i {H_ {ij}} \\ {H_ {ji}} i {H_ {jj}} \ koniec {bmatrix}}. }$

Każdy element H _{i , j} jest macierzą 3 × 3 zawierającą anizotropową informację dotyczącą orientacji węzłów i , j . Każda taka podmacierz (lub „super element” Hesji) jest zdefiniowana jako

${\ Displaystyle H_ {ij} = {\ rozpocząć {bmatrix} {\ częściowy ^ {2} V_ {ij} \ nad \ częściowy x_ {i} \, \ częściowy x_ {j}} i {\ częściowy ^ {2} V_{ij} \ponad \częściowo x_{i}\,\częściowo y_{j}}&{\częściowo ^{2}V_{ij} \nad \częściowo x_{i}\,\częściowo z_{j}} \\{\częściowe ^{2}V_{ij} \ponad \częściowe y_{i}\,\częściowe x_{j}}&{\częściowe ^{2}V_{ij} \ponad \częściowe y_{i} \,\częściowe y_{j}}&{\częściowe ^{2}V_{ij} \ponad \częściowe y_{i}\,\częściowe z_{j}}\\{\częściowe ^{2}V_{ij } \over \częściowe z_{i}\,\częściowe x_{j}}&{\częściowe ^{2}V_{ij} \ponad \częściowe z_{i}\,\częściowe y_{j}}&{\ częściowe ^{2}V_{ij} \nad \częściowe z_{i}\,\częściowe z_{j}}\end{bmacierz}}.}$

Korzystając z definicji potencjału, Hesjan można rozszerzyć jako

${\ Displaystyle H_ {ij} = {- \ gamma \over {s_{ij}}^{2}}{\begin{bmatrix}{(x_{j}-x_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(x_{j} -x_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(x_{j}-x_{i})(z_{j}-z_{i})}\\{(y_{j }-y_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(y_{j}-y_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(y_{j }-y_{i})(z_{j}-z_{i})}\\{(z_{j}-z_{i})(x_{j}-x_{i})}&{(z_{ j}-z_{i})(y_{j}-y_{i})}&{(z_{j}-z_{i})(z_{j}-z_{i})}\end{bmacierz} }}$

co następnie można zapisać jako

$\ Displaystyle H_ {ij }={-\gamma \over {s_{ij}}^{2}}{\begin{bmatrix}x_{j}-x_{i}\\y_{j}-y_{i}\\z_{j }-z_{i}\end{bmatrix}}{\begin{bmatrix}x_{j}-x_{i}&y_{j}-y_{i}&z_{j}-z_{i}\end{bmatrix} }}$

Tutaj macierz stałej siły lub macierz hessowska H przechowuje informacje o orientacji węzłów, ale nie o typie interakcji (na przykład, czy interakcja jest kowalencyjna czy niekowalencyjna, hydrofobowa czy niehydrofobowa itp. ). Ponadto odległość między oddziałującymi węzłami nie jest brana pod uwagę bezpośrednio. Aby uwzględnić odległość między interakcjami, możemy ważyć każdą interakcję między węzłami i , j przez odległość sp . Nowe pozadiagonalne elementy macierzy Hessego mają następującą postać, gdzie p jest parametrem empirycznym:

${\ Displaystyle H_ {ij} = {- 1 \over {s_{ij}}^{p+2}}{\begin{bmatrix}{(X_{j}-X_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(X_ {j}-X_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(X_{j}-X_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\\{( Y_{j}-Y_{i})(X_{j}-X_{i})}&{(Y_{j}-Y_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{( Y_{j}-Y_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\\{(Z_{j}-Z_{i})(X_{j}-X_{i})}&{ (Z_{j}-Z_{i})(Y_{j}-Y_{i})}&{(Z_{j}-Z_{i})(Z_{j}-Z_{i})}\end {bmacierz}}}$

Odpowiednikiem macierzy Kirchhoffa Γ w GNM jest po prostu (1/ γ ) Η w ANM. Jego rozkład daje 3 N - 6 niezerowych wartości własnych i 3 N - 6 wektorów własnych, które odzwierciedlają odpowiednie częstotliwości i kształty poszczególnych modów. Odwrotność Η , zawierająca pożądaną informację o fluktuacjach, składa się z N × N superelementów, z których każdy skaluje się z macierzą korelacji 3 × 3 między składowymi par wektorów fluktuacji. Hesja nie jest jednak odwracalna, ponieważ ma rangę 3N-6 (6 zmiennych odpowiedzialnych za ruch ciała sztywnego). Innymi słowy, wartości własne odpowiadające ruchowi sztywnemu wynoszą 0, co powoduje, że wyznacznik wynosi 0, co powoduje, że macierz nie jest odwracalna. Aby uzyskać pseudoodwrotność, otrzymuje się rozwiązanie problemu wartości własnej:

${\ Displaystyle H = U \ Lambda U ^ {T}}$

Pseudoodwrotność składa się z 3 N − 6 wektorów własnych i odpowiadających im niezerowych wartości własnych, gdzie λ _i są wartościami własnymi H posortowanymi według ich wielkości od małych do dużych, a U _i odpowiednimi wektorami własnymi. Wektory własne (kolumny macierzy U ) opisują kierunek drgań i względną amplitudę w różnych modach.

Porównanie ANM i GNM

Zarówno ANM, jak i GNM są oparte na elastycznym modelu sieci. W licznych badaniach GNM udowodnił, że dokładnie opisuje dynamikę wibracyjną białek i ich kompleksów. Podczas gdy GNM ogranicza się do oceny średniokwadratowych przemieszczeń i korelacji krzyżowych między fluktuacjami, przy czym ruch jest rzutowany na przestrzeń modów o wymiarach N, podejście ANM pozwala nam ocenić preferencje kierunkowe, a tym samym zapewnia trójwymiarowe opisy 3N - 6 trybów wewnętrznych.

Zaobserwowano, że przewidywania fluktuacji GNM zgadzają się lepiej z eksperymentami niż te obliczone za pomocą ANM. Wyższą wydajność GNM można przypisać jego podstawowemu potencjałowi, który oprócz zmian odległości uwzględnia deformacje orientacyjne.

Ocena modelu

ANM oceniono na dużym zestawie białek w celu ustalenia optymalnych parametrów modelu, które osiągają najwyższą korelację z danymi eksperymentalnymi i granicami dokładności i stosowalności. ANM ocenia się, porównując fluktuacje przewidywane na podstawie teorii i zaobserwowane eksperymentalnie (czynniki B zapisane w PDB). Podczas oceny poczyniono następujące obserwacje dotyczące zachowania modeli.

• ANM wykazuje niewrażliwość na wybór odległości odcięcia w pewnym zakresie, podobnie jak GNM.
• Ważenie interakcji według odległości poprawia korelację.
• Wykazano, że fluktuacje pozostałości w białkach kulistych można dokładniej przewidzieć niż fluktuacje białek nieglobularnych.
• Wraz ze wzrostem rozdzielczości badanej struktury obserwuje się znaczną poprawę zgodności z eksperymentami.
• Rozumiejąc, w jaki sposób dokładność przewidywanych fluktuacji jest związana z dostępnością rozpuszczalnika, wykazano, że przewidywania dotyczące zakopanych pozostałości są znacznie lepiej zgodne z danymi eksperymentalnymi w porównaniu z danymi narażonymi na działanie rozpuszczalnika.
• Reszty polarne / naładowane są dokładniej przewidywane niż reszty hydrofobowe, co jest możliwą konsekwencją zaangażowania hydrofobowych reszt powierzchniowych w kontakty kryształów.

Zastosowania ANM

uwagi zastosowania ANM , w których okazało się , że jest to obiecujące narzędzie do opisywania zbiorowej dynamiki systemu biomolekularnego, obejmują badania : i in., 2002. - Tubulin , Keskin i in., 2002. - Odwrotna transkryptaza HIV-1 w kompleksie z różnymi inhibitorami, Temiz i Bahar, 2002. - Proteaza HIV-1 , Micheletti i in., 2004; Vincenzo i in., 2006. - Polimeraza DNA, Delarue i Sanejouand, 2002. - Białka motoryczne , Zheng i Brooks, 2005; Zheng i Brooks, 2005; Zheng i Doniach, 2003. - Białka błonowe , w tym kanały potasowe, Shrivastava i Bahar, 2006. - Rhodopsin , Rader i in., 2004. - Nikotynowy receptor acetylocholiny , Hung i in., 2005; Taly i in., 2005. - Auxiliary Activity family 9 i Auxiliary Activity family 10 family of lytic polysaccharide monooxygenases autorstwa Arora i in., 2019 [1] i kilka innych.

Serwery sieciowe ANM

Serwer sieciowy ANM opracowany przez Eyal E, Yang LW, Bahar I. w 2006 r. przedstawia internetowy interfejs do wykonywania obliczeń ANM, którego głównymi zaletami są szybkie możliwości obliczeniowe i przyjazne dla użytkownika możliwości graficzne do analizy i interpretacji wyjścia.

• Serwer WWW anizotropowego modelu sieci. [2]
• Serwer ANM. [3]

1. „Anizotropia dynamiki fluktuacji białek z elastycznym modelem sieci”, AR Atilgan i in., Biophys. J. 80, 505 (2001).
2. „Model sieci anizotropowej: systematyczna ocena i nowy interfejs sieciowy”, Eyal E, Yang LW, Bahar I. Bioinformatics . 22, 2619-2627, (2006)
3. „Dynamika białek przewidywana przez symulacje dynamiki molekularnej i podejścia analityczne: zastosowanie do inhibitora alfa-amylazy”, Doruker, P, Atilgan, AR & Bahar, I, Proteins, 15, 512–524, (2000 ) .
4.   Hinsen, K. (1998) „Analiza ruchów domeny za pomocą przybliżonych obliczeń w trybie normalnym”, Proteins , 33, 417–429. PMID 11159421
5. Bahar, I. i in. (1997) „Bezpośrednia ocena fluktuacji termicznych białek przy użyciu jednoparametrowego potencjału harmonicznego”. Fold Des , 2, 173–181
6. Chennubhotla, C. i in. (2005) „Elastyczne modele sieciowe do zrozumienia maszynerii biomolekularnej: od enzymów do zespołów supramolekularnych”. Phys Biol , 2, s. 173–180.
7. Cui, Q. i Bahar, I. (2006) Analiza trybu normalnego: teoria i zastosowania w systemach biologicznych i chemicznych . Chapman & Hall/CRC, Boca Raton, Floryda.
8. Arora i in. (2019) „Dynamika strukturalna litycznych monooksygenaz polisacharydowych ujawnia wysoce elastyczny region wiążący substrat”. Model wykresu J Mol , 88, 1–10. [4]

Zobacz też

• Model sieci Gaussa