NEDD4
| NEDD4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , NEDD4-1, RPF1, ekspresja prekursorowych komórek nerwowych, 4 z regulacją w dół, E3 ligaza białkowa ubikwityny, NEDD4 E3 ligaza białkowa ubikwityny | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ligaza ubikwitynowo-białkowa E3 NEDD4 , znana również jako prekursorowa komórka nerwowa wyrażająca białko 4 z regulacją w dół (stąd „NEDD4”) jest enzymem kodowanym u ludzi przez gen NEDD4 .
NEDD4 jest enzymem ligazy ubikwityny E3 , który celuje w białka w celu ubikwitynacji . NEDD4 jest u eukariotów wysoce konserwatywnym genem i członkiem-założycielem rodziny NEDD4 ligaz ubikwityny E3 HECT, która u ludzi składa się z 9 członków:
- NEDD4 (główny temat tego artykułu)
- NEDD4-2 (lub NEDD4L )
- SWĘDZENIE
- SMURF1
- SMURF2
- WWP1
- WWP2
- NEDL1 ( HECW1 )
- NEDDL2 ( HECW2 )].
NEDD4 reguluje dużą liczbę białek błonowych, takich jak kanały jonowe i receptory błonowe, poprzez ubikwitynację i endocytozę; jego tytułowe białko jest szeroko eksprymowane i przewiduje się lub wykazano, że duża liczba białek wiąże się in vitro .
In vivo bierze udział w regulacji różnorodnych procesów, m.in
- sygnalizacja insulinopodobnego czynnika wzrostu,
- architektura neuronowa i
- pączkowanie wirusa.
NEDD4 jest również niezbędnym białkiem u zwierząt, zarówno dla rozwoju, jak i przeżycia.
Struktura
Białko NEDD4 ma strukturę modułową, która jest wspólna dla rodziny NEDD4, składającą się z domeny C2 zależnej od wapnia wiążącej fosfolipidy na końcu aminowym, domen interakcji białko-białko 3-4 WW i katalitycznej ligazy ubikwityny HECT na końcu karboksylowym. Domena C2 kieruje białka do błony fosfolipidowej i może być również zaangażowana w kierowanie substratów. Domeny WW oddziałują z motywami PPxY bogatymi w prolinę w białkach docelowych, pośrednicząc w interakcjach z substratami i adapterami. Domena katalityczna HECT tworzy wiązanie tioestrowe z aktywowaną ubikwityną przeniesioną z enzymu sprzęgającego ubikwitynę E2, przed przeniesieniem ubikwityny bezpośrednio na określony substrat.
Wyrażenie
Ludzki gen NEDD4 znajduje się na chromosomie 15q21.3 i składa się z 30 eksonów, które transkrybują pięć wariantów białka NEDD4, z których wszystkie różnią się domeną C2, ale mają 100% identyczności od pierwszej domeny WW do końca białka . Mysi Nedd4 znajduje się na chromosomie 9. NEDD4 to białko o masie 120 kDa, które ulega ekspresji w większości tkanek, w tym w mózgu, sercu, płucach, nerkach i mięśniach szkieletowych. Białko NEDD4 lokalizuje się w cytoplazmie, głównie w regionie okołojądrowym i na obwodzie cytoplazmatycznym.
Funkcjonować
in vitro NEDD4 wiąże i ubikwitynuje wiele kanałów jonowych i transporterów błonowych, powodując ich późniejszą endocytozę i degradację przez proteasom, w tym nabłonkowy kanał sodowy (ENaC), wapń bramkowany napięciem i kanały sodowe bramkowane napięciem.
NEDD4 pośredniczy w ubikwitynacji, a następnie regulacji w dół składników szlaku sygnałowego naskórkowego czynnika wzrostu (EGF), takich jak receptory HER3 i HER4 EGF oraz ACK.
Receptor 1 czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR1) podlega ubikwitynacji i regulacji w dół za pośrednictwem NEDD4 i zawiera nowe miejsce (VL *** PSR), które wiąże domenę C2 i WW3 NEDD4.
NEDD4 odgrywa rolę w pączkowaniu wirusa poprzez ubikwitynację białek macierzy wirusowej dla wielu wirusów, a NEDD4 oddziałuje również ze składnikami maszynerii endocytarnej wymaganej do pączkowania.
NEDD4 może również działać niezależnie od aktywności ligazy ubikwitynowej. NEDD4 oddziałuje z VEGFR2, prowadząc do degradacji VEGFR2 niezależnie od tego, czy domena HECT jest aktywna katalitycznie.
NEDD4 może wiązać i ubikwitynować nabłonkowy kanał sodowy (ENaC), prowadząc do obniżenia aktywności kanału sodowego. Jednak in vivo wykazały, że członek rodziny NEDD4 NEDD4-2 jest główną ligazą odpowiedzialną za regulację ENaC.
Rozporządzenie
Aktywność NEDD4 może być regulowana przez autohamowanie, w którym domena C2 wiąże się z domeną HECT, tworząc hamującą konformację białka. Ta konformacja auto-hamująca może zostać zakłócona przez obecność wapnia, przez białka, które wiążą się z NEDD4, aby zapobiec tej konformacji, lub przez fosforylację NEDD4 na określonych resztach tyrozyny, aby aktywować aktywność ligazy ubikwitynowej NEDD4.
Białka NDFIP1 i NDFIP2 działają jako białka adaptorowe, które mogą ułatwiać wiązanie NEDD4 z substratami pozbawionymi motywów PY, a także odgrywają rolę w wiązaniu NEDD4 w celu zniesienia autohamowania. NDFIP1 może również regulować rekrutację NEDD4 do egzosomów w celu wydzielenia.
Stres oksydacyjny indukuje aktywację transkrypcji NEDD4 poprzez czynnik transkrypcyjny FOXM1B. Sygnalizacja Ras również reguluje w górę transkrypcję NEDD4.
Znaczenie fizjologiczne
In vivo NEDD4 bierze udział w regulacji sygnalizacji insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) poprzez regulację ilości receptora insuliny (IR) i receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R) na powierzchni komórki .
Delecja NEDD4 u myszy prowadzi do zmniejszenia liczby efektorowych komórek T i wolniejszej odpowiedzi komórek T na antygen, co sugeruje, że NEDD4 może działać w celu przekształcenia naiwnych komórek T w aktywowane komórki T.
NEDD4 odgrywa ważną rolę w rozwoju neuronów i jest odpowiedzialny za tworzenie i arborizację dendrytów w neuronach poprzez tworzenie kompleksu sygnalizacyjnego z TINK i Rap2A. Jest również niezbędny do prawidłowego tworzenia i funkcjonowania połączeń nerwowo-mięśniowych oraz normalnej liczby komórek grzebienia nerwowego czaszki, neuronów ruchowych i aksonów.
Wykazano, że NEDD4 wchodzi w interakcje z białkiem supresorowym guza PTEN i ubikwitynuje je in vitro , powodując degradację lub handel proteasomami PTEN. Rola in vivo NEDD4 w regulacji PTEN jest mniej jasna. Istnieją pewne dowody z NEDD4 , że NEDD4 nie celuje w PTEN w celu degradacji lub handlu. Jednak w innych in vivo iw wielu ludzkich liniach komórek nowotworowych wydaje się, że NEDD4 jest odpowiedzialny za degradację PTEN. Regulacja NEDD4 PTEN może wystąpić tylko w określonych kontekstach biologicznych.
Rola NEDD4 w negatywnej regulacji białek supresorowych nowotworów jest zgodna z częstą nadekspresją NEDD4 w wielu różnych typach ludzkich nowotworów. Zmniejszone poziomy NEDD4 były również związane z niektórymi nowotworami, w tym nerwiakiem niedojrzałym i rakiem trzustki, gdzie NEDD4 bezpośrednio celuje w odpowiednie onkoproteiny N-Myc i c-Myc związane z tymi nowotworami w celu degradacji.
Pączkowanie wirusa
NEDD4 może zostać przejęty przez białka wirusowe (na przykład przez UL56 z wirusa Herpes simplex 2 lub przez białko VP40 z wirusa Ebola . Taka infekcja pomaga wirusom przejąć szlak ESCRT , który jest niezbędny do pomyślnego pączkowania wirionów z błony plazmatycznej [ wykorzystują niejasne ] Mechanizmy przejmowania kontroli działają na zasadzie [ niejasnej ] ewolucji, chemicznej ewolucji (wirusowych) genów kodujących cechy, które krótka mimika motywu liniowego . W przypadku NEDD4 białka wirusowe naśladują motyw rozpoznawania PPxY domen WW , które są częścią NEDD4.
Notatki