Narkotykowość

Podatność na leki to termin używany w odkrywaniu leków do opisania celu biologicznego (takiego jak białko ), o którym wiadomo, że wiąże się z lekiem z dużym powinowactwem lub przewiduje się, że będzie wiązał się z nim . Ponadto, z definicji, wiązanie leku z celem nadającym się do podania leku musi zmieniać funkcję celu z korzyścią terapeutyczną dla pacjenta. Pojęcie podatności na leki jest najczęściej ograniczone do małych cząsteczek (substancji organicznych o niskiej masie cząsteczkowej), ale zostało również rozszerzone na biologiczne produkty medyczne , takie jak terapeutyczne przeciwciała monoklonalne .

Odkrywanie leku obejmuje szereg etapów, które prowadzą od hipotezy biologicznej do zatwierdzonego leku. Identyfikacja celu jest zwykle punktem wyjścia nowoczesnego odkrywania leków . Potencjalne cele mogą być wybierane na podstawie różnych kryteriów eksperymentalnych. Kryteria te mogą obejmować powiązanie choroby (wiadomo, że mutacje w białku powodują chorobę), uzasadnienie mechanistyczne (na przykład białko jest częścią szlaku regulacyjnego zaangażowanego w proces chorobowy) lub genetyczne badania przesiewowe w organizmach modelowych . Samo znaczenie choroby jest jednak niewystarczające, aby białko stało się celem leku. Ponadto cel musi być podatny na działanie narkotyków.

Przewidywanie zdolności do zażywania narkotyków

Jeśli lek został już zidentyfikowany jako cel, ten cel jest z definicji użyteczny. Jeśli żaden znany lek nie wiąże się z celem, wówczas zakłada się lub przewiduje podatność na lek przy użyciu różnych metod, które opierają się na związkach ewolucyjnych, właściwościach strukturalnych 3D lub innych deskryptorach.

Oparte na pierwszeństwie

Przewiduje się, że białko będzie „podatne na leki”, jeśli jest członkiem rodziny białek , dla której inni członkowie rodziny są celem leków (tj. „poczucie winy” przez skojarzenie). Chociaż jest to przydatne przybliżenie podatności na leki, definicja ta ma ograniczenia z dwóch głównych powodów: (1) podkreśla tylko historycznie udane białka, ignorując możliwość doskonale nadającej się do podawania leków, ale jeszcze nieuleczalnej rodziny białek; oraz (2) zakłada, że ​​wszyscy członkowie rodziny białek są jednakowo podatni na leki. [ potrzebne źródło ]

Oparte na strukturze

Zależy to od dostępności eksperymentalnie określonych struktur 3D lub wysokiej jakości modeli homologii. Istnieje wiele metod oceny podatności na leki, ale wszystkie z nich składają się z trzech głównych elementów:

  1. Identyfikacja ubytków lub kieszeni w konstrukcji
  2. Obliczanie właściwości fizykochemicznych i geometrycznych kieszeni
  3. Ocena, w jaki sposób te właściwości pasują do zestawu szkoleniowego znanych celów związanych z narkotykami, zazwyczaj przy użyciu algorytmów uczenia maszynowego

Wczesne prace nad wprowadzeniem niektórych parametrów podatności na leki oparte na strukturze pochodziły od Abagyana i współpracowników, a następnie Fesika i współpracowników, przy czym ten ostatni oceniał korelację niektórych parametrów fizykochemicznych z trafieniami z ekranu fragmentów opartego na NMR. Od tego czasu pojawiło się wiele publikacji opisujących powiązane metodologie.

Istnieje kilka komercyjnych narzędzi i baz danych służących do oceny właściwości leku w oparciu o strukturę. Publicznie dostępna baza danych wstępnie obliczonych ocen podatności na leki dla wszystkich domen strukturalnych w Protein Data Bank (PDB) jest udostępniana za pośrednictwem portalu DrugEBIlity firmy ChEMBL .

Podatność na leki w oparciu o strukturę jest zwykle używana do identyfikacji odpowiedniej kieszeni wiążącej dla małej cząsteczki; jednak niektóre badania oceniały struktury 3D pod kątem dostępności rowków odpowiednich do wiązania helikalnych mimetyków. Jest to coraz bardziej popularne podejście w rozwiązywaniu kwestii podatności na leki w interakcjach białko-białko .

Prognozy oparte na innych właściwościach

Oprócz wykorzystania struktury 3D i pierwszeństwa rodziny, możliwe jest oszacowanie podatności na leki za pomocą innych właściwości białka, takich jak cechy pochodzące z sekwencji aminokwasów (podatność na leki na podstawie cech), które mają zastosowanie do oceny podatności na leki na podstawie małych cząsteczek lub bioterapeutycznej podatność na leki lub właściwości ligandów lub związków, o których wiadomo, że wiążą się z białkiem (podatność na leki na podstawie ligandów).

Znaczenie zestawów treningowych

Wszystkie metody oceny podatności na leki są w dużym stopniu zależne od zestawów treningowych użytych do ich opracowania. To podkreśla ważne zastrzeżenie we wszystkich omówionych powyżej metodach: a mianowicie, że wyciągnęli wnioski z dotychczasowych sukcesów. Zestawy treningowe są zazwyczaj albo bazami danych wyselekcjonowanych celów leków; sprawdzone bazy danych celów ( ChEMBL , BindingDB , PubChem itp.); lub na ręcznie skompilowanych zestawach struktur 3D, o których twórcy wiedzą, że nadają się do narkotyków. Wraz z ulepszaniem i rozszerzaniem zestawów treningowych, granice podatności na narkotyki mogą również zostać rozszerzone.

Nieuleczalne cele

Tylko 2% ludzkich białek wchodzi w interakcję z obecnie zatwierdzonymi lekami. Ponadto szacuje się, że tylko 10-15% ludzkich białek modyfikuje przebieg choroby, podczas gdy tylko 10-15% nadaje się do podawania leków (nie ma korelacji między tymi dwoma czynnikami), co oznacza, że ​​tylko 1-2,25% białek modyfikujących przebieg choroby prawdopodobnie być narkotycznym. Wydaje się zatem, że liczba nowych, nieodkrytych celów dla leków jest bardzo ograniczona.

Potencjalnie znacznie większy procent białek mógłby stać się lekiem, gdyby interakcje białko-białko zostały zakłócone przez małe cząsteczki. Jednak większość tych oddziaływań zachodzi między stosunkowo płaskimi powierzchniami wchodzących w interakcje partnerów białkowych i bardzo trudno jest małym cząsteczkom wiązać się z dużym powinowactwem do tych powierzchni. Dlatego ogólnie uważa się, że te typy miejsc wiązania na białkach są nieusuwalne, ale nastąpił pewien postęp (do 2009 r.) W ukierunkowaniu na te miejsca.

chemoproteomiczne rozszerzyły ostatnio zakres tego, co uważa się za cel nadający się do podania leku, poprzez identyfikację kowalencyjnie modyfikowalnych miejsc w proteomie.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Druggability&oldid=1132898080 ”