Neuroplastyczność strukturalna związana z uzależnieniem
Uzależnienie to stan charakteryzujący się kompulsywnym angażowaniem się w nagradzające bodźce , pomimo niekorzystnych konsekwencji. Proces rozwijania się uzależnienia odbywa się poprzez uczenie się instrumentalne , które jest inaczej znane jako warunkowanie instrumentalne .
Neuronaukowcy uważają, że zachowanie narkomanów jest bezpośrednio powiązane z pewnymi fizjologicznymi zmianami w ich mózgu, spowodowanymi używaniem narkotyków. Ten pogląd uważa, że w mózgu istnieje funkcja cielesna powodująca uzależnienie. Jest to spowodowane zmianą w mózgu spowodowaną uszkodzeniem mózgu lub adaptacją w wyniku przewlekłego używania narkotyków.
U ludzi uzależnienie diagnozuje się zgodnie z modelami diagnostycznymi, takimi jak Podręcznik diagnostyczno-statystyczny zaburzeń psychicznych , poprzez obserwowane zachowania. Nastąpił znaczny postęp w zrozumieniu zmian strukturalnych zachodzących w częściach mózgu zaangażowanych w szlak nagrody ( układ mezolimbiczny ), który leży u podstaw uzależnienia. [ Potrzebne źródło ] Większość badań skupiła się na dwóch częściach mózgu: brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA) i jądrze półleżącym (NAc). [ potrzebne źródło ]
VTA to część układu mezolimbicznego odpowiedzialna za rozprowadzanie dopaminy po całym układzie. VTA jest stymulowane przez „nagradzające doświadczenia”. Uwalnianie dopaminy przez VTA wywołuje przyjemność, wzmacniając w ten sposób zachowania prowadzące do nagrody. Narkotyki zwiększają zdolność VTA do projekcji dopaminy do reszty obwodu nagrody. Te zmiany strukturalne trwają jednak tylko 7–10 dni, co wskazuje jednak, że VTA nie może być jedyną częścią mózgu, na którą wpływa zażywanie narkotyków i która zmienia się podczas rozwoju uzależnienia.
Jądro półleżące (NAc) odgrywa zasadniczą rolę w powstawaniu uzależnienia. Prawie każdy lek o potencjale uzależniającym indukuje uwalnianie dopaminy do NAc. W przeciwieństwie do VTA, NAc wykazuje długoterminowe zmiany strukturalne. Narkotyki osłabiają połączenia w NAc po nawykowym użyciu, a także po użyciu, a następnie odstawieniu.
Zmiany strukturalne uczenia się
Uczenie się przez doświadczenie odbywa się poprzez modyfikacje obwodów strukturalnych mózgu. Obwody te składają się z wielu neuronów i ich połączeń, zwanych synapsami, które występują między aksonem jednego neuronu a dendrytem drugiego. Pojedynczy neuron ma na ogół wiele dendrytów, zwanych gałęziami dendrytycznymi, z których każdy może być synapsowany przez wiele aksonów.
Wzdłuż gałęzi dendrytycznych mogą znajdować się setki, a nawet tysiące kolców dendrytycznych, strukturalnych wypukłości, które są miejscami synaps pobudzających. Te kolce zwiększają liczbę aksonów, z których dendryt może otrzymywać informacje. Kolce dendrytyczne są bardzo plastyczne, co oznacza, że można je formować i eliminować bardzo szybko, rzędu kilku godzin. [ Potrzebne źródło ] Więcej kolców rośnie na dendrycie, gdy jest on wielokrotnie aktywowany. Zmiany kręgosłupa dendrytycznego zostały skorelowane z długotrwałym wzmocnieniem (LTP) i długotrwałą depresją (LTD).
LTP to sposób na wzmocnienie połączeń między neuronami i synapsami. LTD to proces osłabiania synaps. Aby wystąpiło LTP, receptory NMDA na kolcu dendrytycznym wysyłają sygnały wewnątrzkomórkowe w celu zwiększenia liczby receptorów AMPA na neuronie postsynaptycznym. Jeśli kręgosłup jest stabilizowany przez wielokrotną aktywację, kręgosłup przybiera kształt grzyba i nabywa o wiele więcej receptorów AMPA. Ta zmiana strukturalna, która jest podstawą LTP, utrzymuje się przez miesiące i może być wyjaśnieniem niektórych długoterminowych zmian behawioralnych, które są związane z wyuczonymi zachowaniami, w tym z uzależnieniami. [ potrzebne źródło ]
Metodyki badawcze
Modele zwierzęce
Modele zwierzęce, zwłaszcza szczury i myszy, są wykorzystywane w wielu rodzajach badań biologicznych. Zwierzęce modele uzależnienia są szczególnie przydatne, ponieważ zwierzęta uzależnione od substancji wykazują zachowania podobne do ludzi uzależnionych. Oznacza to, że zmiany strukturalne, które można zaobserwować po spożyciu leku przez zwierzę, można skorelować ze zmianami behawioralnymi zwierzęcia, jak również z podobnymi zmianami zachodzącymi u ludzi.
Protokoły administracyjne
Podawanie leków, które są często nadużywane, może odbywać się albo przez eksperymentatora (bezwarunkowo), albo metodą samopodawania (warunkowo). Ta ostatnia zwykle polega na naciśnięciu przez zwierzę dźwigni w celu otrzymania leku. Modele bezwarunkowe są na ogół stosowane dla wygody, ponieważ są przydatne do badania skutków farmakologicznych i strukturalnych leków. Metody warunkowe są bardziej realistyczne, ponieważ zwierzę kontroluje kiedy i ile leku otrzymuje. Jest to ogólnie uważane za lepszą metodę badania zachowań związanych z uzależnieniem. Wykazano, że warunkowe podawanie leków powoduje większe zmiany strukturalne w niektórych częściach mózgu w porównaniu z podawaniem bezwarunkowym.
Rodzaje leków
Wszystkie nadużywane leki bezpośrednio lub pośrednio promują sygnalizację dopaminy w mezolimbicznych neuronach dopaminowych , które wystają z brzusznego obszaru nakrywki do jądra półleżącego (NAc). Rodzaje leków stosowanych w eksperymentach zwiększają uwalnianie dopaminy poprzez różne mechanizmy.
Opiaty
Opiaty to klasa środków uspokajających, które mają zdolność uśmierzania bólu. Morfina jest opiatem, który jest powszechnie stosowany w testach uzależnień na zwierzętach. Opiaty stymulują neurony dopaminowe w mózgu pośrednio poprzez hamowanie GABA z modulujących interneuronów , które łączą się z neuronami dopaminowymi. GABA jest hamującym neuroprzekaźnikiem , który zmniejsza prawdopodobieństwo wysłania kolejnego sygnału przez docelowy neuron.
stymulanty
Stymulantami regularnie używanymi w eksperymentach neuronaukowych są kokaina i amfetamina. Leki te indukują wzrost synaptycznej dopaminy poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego dopaminy ze szczeliny synaptycznej, skutecznie zwiększając ilość dopaminy docierającej do docelowego neuronu.
Ścieżka nagrody
Ścieżka nagrody, zwana także układem mezolimbicznym mózgu, jest częścią mózgu, która rejestruje nagrodę i przyjemność. Ten obwód wzmacnia zachowanie, które prowadzi do pozytywnego i przyjemnego wyniku. W przypadku uzależnienia od narkotyków zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków są wzmacniane przez przypływ dopaminy, który następuje po podaniu narkotyku. Wpływ narkotyków na brzuszny obszar nakrywki (VTA) i jądro półleżące (NAc) był szeroko badany. [ potrzebne źródło ]
Narkotyki zmieniają złożoność rozgałęzień dendrytycznych, a także liczbę i rozmiar rozgałęzień zarówno w VTA, jak i NAc. [7] Dzięki korelacji te zmiany strukturalne zostały powiązane z zachowaniami uzależniającymi. Wpływ tych zmian strukturalnych na zachowanie jest niepewny, a badania przyniosły sprzeczne wyniki. Dwa badania wykazały, że wzrost gęstości kolców dendrytycznych spowodowany ekspozycją na kokainę ułatwia uczulenie behawioralne , podczas gdy dwa inne badania dostarczają sprzecznych dowodów.
W odpowiedzi na narkotyki można zaobserwować zmiany strukturalne w wielkości neuronów oraz kształcie i liczbie synaps między nimi. Charakter zmian strukturalnych jest specyficzny dla rodzaju narkotyku użytego w eksperymencie. Opiaty i stymulanty wywołują przeciwne skutki w plastyczności strukturalnej na ścieżce nagrody. Nie oczekuje się, że te leki wywołają przeciwstawne zmiany strukturalne w mózgu, ponieważ te dwie klasy leków, opiaty i stymulanty, powodują podobne fenotypy behawioralne .
Oba te leki powodują ostrą zwiększoną aktywność lokomotoryczną, przewlekłą eskalację samopodawania i dysforię po odstawieniu leku. [ Potrzebne źródło ] Chociaż ich wpływ na plastyczność strukturalną jest odwrotny, istnieją dwa możliwe wyjaśnienia, dlaczego te leki nadal powodują te same wskaźniki uzależnienia: albo te zmiany powodują ten sam fenotyp behawioralny, gdy jakakolwiek zmiana w stosunku do wartości wyjściowej jest wytwarzana, albo krytyczna zmian, które powodują uzależnienie, nie można określić ilościowo, mierząc gęstość kolców dendrytycznych. [ potrzebne źródło ]
Opiaty zmniejszają gęstość kręgosłupa i złożoność dendrytów w jądrze półleżącym (NAc). [ potrzebne źródło ] Morfina zmniejsza gęstość kręgosłupa niezależnie od paradygmatu leczenia. [ Potrzebne źródło ] Zarówno przewlekłe, jak i przerywane podawanie morfiny przyniesie ten sam efekt. Jedynym przypadkiem, w którym opiaty zwiększają gęstość dendrytyczną, jest przewlekła ekspozycja na morfinę, która zwiększa gęstość kręgosłupa w neuronach piramidalnych w korze oczodołowo-czołowej. Stymulanty zwiększają gęstość rdzenia i złożoność dendrytyczną w jądrze półleżącym (NAc), brzusznym obszarze nakrywki (VTA) i innych strukturach w obwodzie nagrody.
Brzuszny obszar nakrywkowy
W VTA znajdują się neurony z ciałami komórkowymi, które uwalniają dopaminę do określonych części mózgu, w tym wielu regionów limbicznych, takich jak NAc, przyśrodkowa kora przedczołowa (mPFC), prążkowie grzbietowe , ciało migdałowate i hipokamp . VTA ma zarówno dopaminergiczne , jak i GABAergiczne, które rzutują na NAc i mPFC. Neurony GABAergiczne w VTA również synapsują na lokalnych komórkach dopaminowych. W modelach nielekowych neurony dopaminowe VTA są stymulowane przez satysfakcjonujące doświadczenia. Wydaje się, że uwalnianie dopaminy z neuronów VTA jest motorem przyjemności i nagrody wywołanej przez narkotyki.
Ekspozycja na narkotyki wywołuje LTP w synapsach pobudzających na neuronach dopaminowych VTA. Synapsy pobudzające w skrawkach mózgu z VTA pobranych 24 godziny po pojedynczej ekspozycji na kokainę wykazały wzrost receptorów AMPA w porównaniu z kontrolą soli fizjologicznej. W tych synapsach nie można było wywołać dodatkowego LTP. Uważa się, że dzieje się tak, ponieważ maksymalna ilość LTP została już wywołana przez podanie kokainy. [ Potrzebne źródło ] LTP jest widoczne tylko na neuronach dopaminowych, a nie na sąsiednich neuronach GABAergicznych. Jest to interesujące, ponieważ podawanie narkotyków zwiększa pobudzenie neuronów dopaminowych VTA, ale nie zwiększa hamowania. [ Potrzebne źródło ] Pobudzające dane wejściowe do VTA aktywują neurony dopaminowe w 200%, ale nie zwiększają aktywacji neuronów GABA, które są ważne w miejscowym hamowaniu.
Ten efekt indukowania LTP w skrawkach VTA 24 godziny po ekspozycji na lek wykazano przy użyciu morfiny, nikotyny, etanolu, kokainy i amfetamin. Leki te mają bardzo niewiele wspólnego poza tym, że wszystkie potencjalnie uzależniają. Jest to dowód potwierdzający związek między zmianami strukturalnymi w VTA a rozwojem uzależnienia. [ potrzebne źródło ]
Zmiany inne niż LTP obserwowano w VTA po leczeniu środkami odurzającymi. Na przykład rozmiar ciała neuronów zmniejszył się w odpowiedzi na opiaty.
Chociaż zmiany strukturalne w VTA wywołane ekspozycją na uzależniający lek zwykle znikają po tygodniu lub dwóch, docelowe regiony VTA, w tym NAc, mogą być miejscem, w którym występują długoterminowe zmiany związane z uzależnieniem podczas rozwoju uzależnienie.
Jądro półleżące
Jądro półleżące odgrywa integralną rolę w uzależnieniu. Prawie każdy uzależniający narkotyk wywołuje uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym. NAc jest szczególnie ważny dla uczenia się instrumentalnego, w tym wywołanego sygnałem przywrócenia zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków. Bierze również udział w pośredniczeniu w początkowych efektach wzmacniających leków uzależniających. Najczęstszym typem komórek w NAc jest GABAergiczny średni neuron kolczasty. Te neurony projektują hamujące połączenia z VTA i otrzymują pobudzające bodźce z różnych innych struktur w układzie limbicznym . Wykazano, że zmiany w pobudzających wejściach synaptycznych do tych neuronów są ważne w pośredniczeniu w zachowaniach związanych z uzależnieniem. Wykazano, że LTP i LTD występują w synapsach pobudzających NAc.
W przeciwieństwie do VTA, pojedyncza dawka kokainy nie indukuje zmiany wzmocnienia w synapsach pobudzających NAc. LTD obserwowano w średnich neuronach kolczastych w NAc po dwóch różnych protokołach: codzienne podawanie kokainy przez pięć dni lub pojedyncza dawka, po której następowały 10-14 dni odstawienia. Sugeruje to, że zmiany strukturalne w NAc są związane z długoterminowymi zachowaniami (a nie ostrymi reakcjami) związanymi z uzależnieniem, takim jak poszukiwanie narkotyków.
Znaczenie dla ludzi
Recydywa
Neuronaukowcy badający uzależnienia definiują nawrót jako powrót do zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków po okresie abstynencji. Przypuszcza się, że zmiany strukturalne w VTA przyczyniają się do nawrotu. Po lepszym zrozumieniu molekularnych mechanizmów nawrotu choroby można opracować leczenie farmakologiczne, aby temu zapobiec. [ spekulacje? ]
Nawrót jest największym problemem dla zdrowiejących uzależnionych [ spekulacje? ] ; osoba uzależniona może zostać zmuszona do powstrzymania się od używania narkotyków podczas pobytu w poradni leczenia, ale po opuszczeniu kliniki grozi jej nawrót. Nawrót może być wywołany stresem, sygnałami związanymi z używaniem narkotyków w przeszłości lub ponowną ekspozycją na substancję. Zwierzęce modele nawrotów można wywołać w ten sam sposób.
Szukaj lekarstwa na uzależnienie
Celem badań nad uzależnieniami jest znalezienie sposobów zapobiegania i odwracania wpływu uzależnienia na mózg. Teoretycznie, jeśli zmiany strukturalne w mózgu związane z uzależnieniem mogą zostać zablokowane, to negatywne zachowania związane z chorobą nigdy nie powinny się rozwinąć.
Zmiany strukturalne związane z uzależnieniem mogą być hamowane przez antagonistów receptora NMDA , które blokują aktywność receptorów NMDA. Receptory NMDA są niezbędne w procesie LTP i LTD. Leki tej klasy są mało prawdopodobnymi kandydatami do farmakologicznej profilaktyki uzależnień, ponieważ same te leki są używane rekreacyjnie. Przykładami antagonistów NMDAR są ketamina , dekstrometorfan (DXM), fencyklidyna (PCP).