Autosomalna dominująca nocna padaczka płata czołowego
| Autosomalna dominująca nocna padaczka płata czołowego | |
|---|---|
| Inne nazwy | ADNFLE |
| Specjalność | Neurologia |
Autosomalna dominująca nocna padaczka płata czołowego jest zaburzeniem padaczkowym, które powoduje częste gwałtowne napady padaczkowe podczas snu. Napady te często obejmują złożone ruchy motoryczne, takie jak zaciskanie dłoni, podnoszenie/opuszczanie ramion i zginanie kolan. Częste są również wokalizacje, takie jak krzyki, jęki lub płacz. ADNFLE jest często błędnie diagnozowany jako koszmary senne . Ataki często występują w skupiskach i zwykle pojawiają się po raz pierwszy w dzieciństwie. Istnieją cztery znane loci dla ADNFLE, trzy ze znanymi genami sprawczymi. Te geny, CHRNA4 , CHRNB2 i CHRNA2 , kodują różne podjednostki α i β nikotynowego receptora acetylocholiny .
Symptomy i objawy
ADNFLE to częściowa padaczka charakteryzująca się krótkimi, gwałtownymi napadami padaczkowymi podczas snu. Napady są złożone i obejmują ruchy rąk i nóg, zaciskanie pięści i wokalizacje, takie jak krzyki i jęki. Napady te często występują w skupiskach i mogą pojawić się po raz pierwszy w dzieciństwie. Diagnoza jest często początkowo błędnie stawiana jako koszmary nocne , lęki nocne , parasomnie i różne zaburzenia psychiczne. [ potrzebne źródło ]
Powoduje
Chociaż nie jest to dobrze poznane, uważa się, że nieprawidłowe działanie pętli wzgórzowo-korowych odgrywa istotną rolę w ADNFLE. Powody tego przekonania są trojakie. Po pierwsze, pętle wzgórzowo-korowe są ważne podczas snu , a kora czołowa jest źródłem napadów ADNFLE. Po drugie, zarówno wzgórze , jak i kora otrzymują bodźce cholinergiczne, a podjednostki receptora acetylocholiny obejmują trzy znane geny sprawcze dla ADNFLE. Po trzecie, kompleks K jest prawie zawsze obecny na początku napadu. Uważa się, że padaczka jest spowodowana tym, że te podjednostki receptorowe są wyrażane presynaptycznie przez neurony, które uwalniają hamujący przekaźnik GABA. Dlatego mutacja w podjednostce α4 może prowadzić do zmniejszonego uwalniania GABA, powodując nadpobudliwość. [ potrzebne źródło ]
Patofizjologia
CHRNA4
Pierwszą mutacją związaną z ADNFLE jest przejście seryny do fenyloalaniny w pozycji 248 (S248F), zlokalizowane w drugim transbłonowym regionie genu kodującego podjednostkę α4 nikotynowego receptora acetylocholiny . Używając numeracji opartej na ludzkim białku CHRNA4 , mutacja ta nosi nazwę S280F. Receptory zawierające tę zmutowaną podjednostkę są funkcjonalne, ale odczulają się w znacznie szybszym tempie w porównaniu z receptorami typu dzikiego. Te receptory zawierające mutanty również wracają do zdrowia po odczulaniu w znacznie wolniejszym tempie niż tylko receptory typu dzikiego. Te zmutowane receptory mają również zmniejszoną przewodność pojedynczego kanału niż typu dzikiego i mają mniejsze powinowactwo do acetylocholiny . Co również ważne, ta mutacja wraz z innymi w CHRNA4 wytwarzają receptory mniej wrażliwe na wapń .
Druga odkryta mutacja ADNFLE była również w CHRNA4 . Ta mutacja, L259_I260insL, jest spowodowana wstawieniem trzech nukleotydów (GCT) między odcinek aminokwasów leucyny i izoleucyny . Podobnie jak w przypadku mutacji S248F, mutacja L259_I260insL jest zlokalizowana w drugim regionie transbłonowym. Eksperymenty elektrofizjologiczne wykazały, że ten mutant jest dziesięciokrotnie bardziej wrażliwy na acetylocholinę niż mutant typu dzikiego. Przepuszczalność wapnia jest jednak wyraźnie zmniejszona u mutantów w porównaniu z receptorami zawierającymi typu dzikiego. Co więcej, ten mutant wykazuje spowolnione odczulanie w porównaniu z receptorami typu dzikiego i zmutowanym S248F.
Zlokalizowana również w drugim transbłonowym regionie obejmującym mutację S252L została również powiązana z ADNFLE. Ten mutant wykazuje zwiększone powinowactwo do szybszego odczulania acetylocholiny w porównaniu z receptorami typu dzikiego.
Ostatnio odkrytą mutacją w CHRNA4 związaną z ADNFLE jest T265M, ponownie zlokalizowana w drugim segmencie transbłonowym. Ta mutacja była mało badana i wiadomo tylko, że wytwarza ona receptory o zwiększonej wrażliwości na acetylocholinę i ma niską penetrację.
15q24
Wykazano, że niektóre rodziny nie mają mutacji w CHRNA4 , a ponadto nie wykazują żadnych powiązań wokół niego. Zamiast tego niektóre z tych rodzin wykazują silne powiązania na chromosomie 15 (15q24) w pobliżu CHRNA3 , CHRNA5 i CHRNB4 . Geny sprawcze w tym obszarze są nadal nieznane.
CHRNB2
Znaleziono trzy mutacje w genie CHRNB2 , który koduje podjednostkę β2 receptora acetylocholiny. Dwie z tych mutacji, V287L i V287M, występują w tym samym aminokwasie, ponownie w drugim regionie transbłonowym. Mutacja V287L powoduje, że receptory odczulają się znacznie wolniej w porównaniu z typem dzikim. Mutant V287M wykazuje większe powinowactwo do acetylocholiny w porównaniu z receptorami typu dzikiego. Podobnie jak w przypadku mutacji w CHRNA4 , te mutanty prowadzą do receptorów mniej wrażliwych na wapń.
Inną znaną mutacją w CHRNB2 jest I312M, zlokalizowana w trzecim regionie obejmującym błonę. Receptory zawierające te zmutowane podjednostki wykazują znacznie większe prądy i większą wrażliwość na acetylocholinę niż receptory typu dzikiego.
CHRNA2
Niedawno odkryto mutację I279N w pierwszym transbłonowym segmencie CHRNA2 , który koduje podjednostkę α2 nikotynowego receptora acetylocholiny, podobną do nAChR α4 kodowanej przez CHRNA4 . Ten mutant wykazuje wyższą wrażliwość na acetylocholinę i niezmienione odczulanie w porównaniu z typem dzikim.
Diagnoza
Diagnoza jest zwykle stawiana na podstawie historii pacjenta, chociaż zapisy EEG mogą być potwierdzające, jeśli wystąpią podczas ataków. [ potrzebne źródło ]
Kierownictwo
Leki przeciwpadaczkowe są zwykle stosowane do zwalczania ADNFLE. Leki te omówiono w głównym artykule dotyczącym padaczki . [ potrzebne źródło ]