Plazma rekonwalescentów
Osocze ozdrowieńców to osocze krwi pobrane od osoby, która przeżyła chorobę zakaźną. To osocze zawiera przeciwciała specyficzne dla patogenu i może być stosowane terapeutycznie, zapewniając bierną odporność podczas transfuzji nowo zakażonego pacjenta z tym samym schorzeniem. Osocze rekonwalescentów może być przetaczane, gdy zostało pobrane lub stać się materiałem źródłowym dla surowicy hiperimmunologicznej, która składa się głównie z IgG , ale zawiera również IgA i IgM . lub jako materiał źródłowy dla przeciwciał monoklonalnych przeciwko patogenom . Pobieranie zwykle uzyskuje się przez aferezę , ale w krajach o niskich i średnich dochodach leczenie można podawać jako pełną krew rekonwalescentów.
Jak to działa
przeciwciała
swoiste przeciwciała przeciwko patogenowi są głównym motorem korzyści klinicznych z osocza rekonwalescencyjnego. W przypadku patogenów wirusowych podzbiór przeciwciał, który zachowuje większość aktywności, to ten, który napędza neutralizację wirusa, tj. przeciwciała neutralizujące, które można określić ilościowo w teście neutralizacji wirusa. To przekonanie opiera się na badaniach klinicznych zależności dawka-odpowiedź, wykazujących, że korzyść kliniczna jest bezpośrednio związana z zawartością przeciwciał neutralizujących oraz badaniach mechanistycznych, które ustaliły aktywność przeciwwirusową przeciwciał w osoczu rekonwalescentów. Oprócz większej skuteczności wyższych stężeń przeciwciał, istotny jest czas rozpoczęcia terapii. Preparaty są zazwyczaj najskuteczniejsze, gdy są podawane profilaktycznie lub na wczesnym etapie przebiegu choroby (tj. do czasu utrzymywania się replikacji patogenu lub do czasu rozwinięcia się endogennej odpowiedzi immunologicznej zakażonego gospodarza).
Inne składniki osocza rekonwalescencyjnego
Oprócz przeciwciał, osocze rekonwalescentów zawiera mieszankę wielu różnych białek i czynników niebiałkowych, które mogą występować u zdrowych osób, jak również rozwijać się równolegle z rekonwalescencją. Związki te mogą wpływać na infekcję, koagulację i stan zapalny niezależnie od działania przeciwciał przeciw patogenom. Ponieważ terapia osoczem rekonwalescencyjnym jest ogólnie bezpieczna, a wpływ przeciwciał neutralizujących jest dominujący w odpowiedzi terapeutycznej, obecne zrozumienie tych potencjalnych dodatkowych skutków jest ograniczone i stanowi obszar ciągłych badań.
Historyczne zastosowanie osocza rekonwalescencyjnego
W 1890 roku Emil von Behring i Shibasaburo Kitasato zastosowali surowicę rekonwalescencyjną uzyskaną z dużych ssaków do leczenia chorób zakaźnych i stwierdzili, że jest ona szczególnie skuteczna w zapobieganiu i leczeniu błonicy . Surowica i osocze ozdrowieńców różnią się tym, że te pierwsze mają nienaruszone wszystkie składniki krzepnięcia, ale oba są porównywalne pod względem zawartości przeciwciał. Stąd starsze piśmiennictwo koncentruje się na surowicy, podczas gdy obecnie większość preparatów wykorzystuje osocze. Po odkryciu przez von Behringa i Kitasato terapia przeciwciałami zyskała poparcie na całym świecie jako leczenie infekcji. Von Behring otrzymał pierwszą Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 1901 roku za swoje odkrycia.
Przed rozwojem leczenia przeciwbakteryjnego w latach trzydziestych XX wieku terapia przeciwciałami w postaci terapii surowicą była podstawowym sposobem leczenia wielu infekcji bakteryjnych i wirusowych. Wydaje się, że to leczenie zmniejszyło śmiertelność meningokokowego zapalenia opon mózgowych , zapalenia płuc i różycy . Ponadto wydaje się, że terapia przeciwciałami była z powodzeniem stosowana w celu zapobiegania zakażeniom po ekspozycji na odrę , świnkę i ospę wietrzną .
1918 Pandemia grypy
grypy hiszpanki z 1918 r. została spowodowana wirusem grypy H1N1 pochodzenia ptasiego, a około 500 milionów ludzi, czyli jedna trzecia światowej populacji, zaraziło się tym wirusem. Pandemia grypy hiszpanki była pierwszą pandemią, w której jako terapię zastosowano osocze rekonwalescentów. Metaanaliza z 2006 roku obejmująca osiem badań dotyczących pandemii grypy hiszpanki, w tym 1703 pacjentów, wykazała, że zarażeni pacjenci, którzy otrzymali osocze rekonwalescencyjne, mieli o 21% niższe bezwzględne ryzyko śmiertelności niż pacjenci nieleczeni osoczem rekonwalescencyjnym (16% vs. 37%). Zgodnie z ogólnymi zasadami leczenia przeciwwirusowego, największe korzyści kliniczne i śmiertelność odnotowano wśród pacjentów otrzymujących surowicę rekonwalescentów we wczesnych stadiach przebiegu choroby.
Nowoczesne zastosowanie osocza rekonwalescencyjnego
Po wprowadzeniu antybiotyków stosowanie surowicy lub osocza rekonwalescentów w leczeniu chorób zakaźnych zostało ograniczone głównie do terapii zastępczej u pacjentów z niedoborami immunoglobulin lub w kontekście epidemii lub pandemii wirusowych, w przypadku których żaden powszechnie dostępny lek przeciwwirusowy nie może być wykorzystany ponownie. Nowoczesne zastosowanie obejmowało również kilka randomizowanych kontrolowanych badań dostarczających rozstrzygających dowodów skuteczności. Poniżej omówiono wybrane epidemie lub pandemie wirusowe, w których zastosowano osocze rekonwalescencyjne.
Argentyńska gorączka krwotoczna
Po raz pierwszy zidentyfikowana w 1958 r., argentyńska gorączka krwotoczna jest chorobą przenoszoną przez gryzonie, wywoływaną przez arenawirusa Junin, który występuje endemicznie na wilgotnych pampach Argentyny. Osocze ozdrowieńców było używane podczas epidemii argentyńskiej gorączki krwotocznej; podwójnie ślepe, randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone w latach 1974-1978 wykazało, że pacjenci leczeni osoczem rekonwalescencyjnym w ciągu ośmiu dni od wystąpienia choroby mieli o 15,4% niższą bezwzględną śmiertelność niż pacjenci, którzy otrzymywali kontrolne osocze bez neutralizujących przeciwciał przeciwko wirusowi argentyńskiej gorączki krwotocznej (1,1 % vs. 16,5%). Porównywalne wyniki opisano w kolejnych wybuchach argentyńskiej gorączki krwotocznej.
2003 Epidemia SARS (SARS-CoV-1)
W 2003 roku nowy koronawirus SARS-CoV-1 doprowadził do epidemii ciężkiego zespołu ostrej niewydolności oddechowej . W leczeniu SARS zastosowano osocze rekonwalescencyjne; w retrospektywnej analizie przeprowadzonej w Hongkongu, która obejmowała 80 pacjentów, leczenie osoczem wczesnej rekonwalescencji (14 dni między wystąpieniem objawów a datą transfuzji) wiązało się z poprawą rokowania w porównaniu z późną transfuzją (po 14 dniach od wystąpienia objawów) pod względem wyższy wskaźnik wypisów ze szpitala do 22. dnia (58% vs 16%). Przegląd i metaanaliza, które obejmowały osiem badań obserwacyjnych (łącznie 214 pacjentów) z SARS, wykazały korzyści w zakresie śmiertelności związane z leczeniem osoczem rekonwalescentów. Nie prowadzono dalszych badań, ponieważ pandemia została wygaszona.
Pandemia grypy w latach 2009–2010
W 2009 roku szczególny szczep grypy A(H1N1)pdm09 , który uniknął szczepień przeciw grypie sezonowej, spowodował pandemię grypy, którą nazwano pandemią świńskiej grypy . Osocze rekonwalescencyjne stosowano w leczeniu osób z ciężkimi H1N1 wymagającymi intensywnej opieki. Pomimo stosowania na bardzo późnym etapie choroby, pacjenci leczeni osoczem rekonwalescentów mieli zmniejszone obciążenie wirusowe układu oddechowego, zmniejszoną odpowiedź cytokin w surowicy i zmniejszoną śmiertelność.
Epidemie MERS w latach 2012–2015
Zespół oddechowy na Bliskim Wschodzie (MERS) to wirusowa infekcja dróg oddechowych wywołana przez koronawirusa związanego z zespołem oddechowym na Bliskim Wschodzie (MERS-CoV), który, jak się uważa, pochodzi od nietoperzy. Pierwszy zidentyfikowany przypadek miał miejsce w czerwcu 2012 r. w Jeddah w Arabii Saudyjskiej, a większość przypadków miała miejsce na Półwyspie Arabskim. Terapię osoczem rekonwalescencyjnym stosowano w leczeniu MERS z mieszanymi wynikami; wstępne opisy przypadków i serie przypadków w epidemii MERS nie wykazały korzyści klinicznej dla pacjentów, którym przetoczono osocze rekonwalescentów zawierające niescharakteryzowane miana przeciwciał neutralizujących. Zgodnie z zasadą, że wyższa zawartość przeciwciał w osoczu rekonwalescenta skutkuje lepszą skutecznością, kolejne badanie wykazało, że transfuzja osocza rekonwalescenta zawierającego wysokie miano przeciwciał neutralizujących MERS-CoV skutkowała wykrywalnymi stężeniami przeciwciał we krwi biorcy (serokonwersja ) . Jednak serokonwersji nie osiągnięto u pacjentów, którzy otrzymywali ozdrowieńców osocza z niskim mianem przeciwciał neutralizujących. Odkrycia te podkreślają wyzwanie terapii osoczem rekonwalescencyjnym, a mianowicie, że osoby, które wyzdrowiały z chorób wirusowych, mogą nie wytwarzać przeciwciał neutralizujących o wysokim mianie, a zatem nie wszystkie osocze rekonwalescentów jest równie silne.
Epidemia eboli w 2013 roku
Choroba wywołana wirusem Ebola została odkryta w 1976 r., kiedy w różnych częściach Afryki Środkowej wystąpiły dwa kolejne wybuchy śmiertelnej gorączki krwotocznej. Leczenie plazmą ozdrowieńców było stosowane podczas wybuchu epidemii Eboli w latach 2013–2016; małe nierandomizowane badanie przeprowadzone w Sierra Leone wykazało znacznie dłuższe przeżycie pacjentów leczonych rekonwalescencyjną krwią pełną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi standardowe leczenie. Co więcej, dwóch pacjentów z wirusem Ebola, których przewieziono do Stanów Zjednoczonych, leczono osoczem rekonwalescencyjnym i eksperymentalnym zawierającym mały interferujący RNA i obaj przeżyli infekcję.
Pandemia COVID-19 2019
W 2019 roku nowy koronawirus, koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2), powodujący chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19), szybko rozprzestrzenił się na całym świecie po tym, jak został po raz pierwszy zidentyfikowany w Wuhan w Chinach. Na początku 2020 r. osocze rekonwalescencyjne zaczęto stosować w pojedynczych przypadkach i małych seriach w Chinach i we Włoszech. Terapia plazmą rekonwalescencyjną została wdrożona na dużą skalę w Stanach Zjednoczonych w ramach programu rozszerzonego dostępu prowadzonego przez Mayo Clinic dla osocza rekonwalescencyjnego i późniejszego zezwolenia na użycie w nagłych wypadkach wydanego przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków. Dane z Programu Rozszerzonego Dostępu wykazały, że wśród pacjentów, którzy nie byli wentylowani mechanicznie, pacjenci, którym przetoczono osocze rekonwalescentów o wysokim mianie, mieli niższą śmiertelność niż pacjenci, którzy otrzymywali osocze rekonwalescentów o niskim mianie (14,2% vs. 22,2%). Stosunkowo wcześnie podczas pandemii kilka randomizowanych badań kontrolowanych wykazało, że terapia osoczem rekonwalescentów nie była skuteczna w przypadku COVID-19, ale większość z nich skupiała się na pacjentach już seropozytywnych lub w późnym stadium choroby i/lub stosowano jednostki osocza z niewystarczającymi poziomami przeciwciał. Randomizowane kontrolowane badania, które zamiast tego koncentrowały się na podawaniu osocza o wysokim mianie ozdrowieńców wcześnie po postawieniu diagnozy, wykazały, że leczenie osoczem rekonwalescentów zmniejszyło liczbę hospitalizacji o ~ 50-80%, co jest zgodne z wynikami uzyskanymi z przeciwciałami monoklonalnymi i małymi chemicznymi lekami przeciwwirusowymi. Analiza epidemiologiczna wykorzystania osocza rekonwalescentów i śmiertelności w Stanach Zjednoczonych wykazała silną odwrotną korelację, dostarczając mocnych dowodów na skuteczność na poziomie populacji. Na podstawie tych danych oszacowano, że wprowadzenie osocza rekonwalescencyjnego spowodowało około 100 000 mniej zgonów niż w przypadku braku osocza w USA.
W okresie poszczepiennej pandemii COVID-19 odrodzenie stosowania osocza rekonwalescencyjnego nastąpiło wiosną 2022 r., kiedy sublinie Omicron w wariancie SARS-CoV-2 okazały się niereagujące na wszystkie dozwolone terapie przeciwciałami monoklonalnymi przeciw kolcom, i pojawiły się obawy dotyczące przeciwwskazań i przewlekłego narażenia na małe chemiczne środki przeciwwirusowe, które nigdy nie były badane u pacjentów z obniżoną odpornością w tym momencie. Biorąc pod uwagę pilną potrzebę leczenia pacjentów z obniżoną odpornością, którzy nie byli chronieni po szczepieniu, Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków ponownie dopuściła osocze rekonwalescentów dla tych pacjentów; w związku z tym osocze rekonwalescencyjne było zalecane w wytycznych wydanych przez Infectious Disease Society of America i European Conference on Infections in Leukemia. W kontekście szerokiego rozpowszechnienia szczepionek przeciwko COVID-19, przedmiotem zainteresowania był unikalny produkt, który można pobrać od zaszczepionych rekonwalescentów, nazwany „plazmą hybrydową” lub „plazmą Vax”; taki podwójny status tworzy odporność heterologiczną zdolną do reagowania krzyżowego na każdy dotychczasowy wariant SARS-CoV-2.
27 kwietnia 2022 r. wystosowano internetową petycję, w której zwrócono się do Światowej Organizacji Zdrowia o zmianę wytycznych wydanych w grudniu 2021 r., które na podstawie dowodów dostępnych do lipca 2021 r. zniechęcały do stosowania osocza rekonwalescentów.
Według stanu na czerwiec 2022 r. badania nie wykazały dobrych dowodów na to, że osocze rekonwalescentów jest korzystne w leczeniu COVID-19 .
Status regulujący
W wytycznych Europejskiej Dyrekcji ds. Jakości Leków i Opieki Zdrowotnej dotyczących wytwarzania składników krwi nie istnieje jeszcze monografia osocza rekonwalescentów od 2022 r. Poza badaniami klinicznymi jedynym dotychczas sposobem przepisania osocza rekonwalescenta jest tak zwane współczujące użycie, procedura co wymaga autoryzacji przez lokalną komisję etyczną. W Stanach Zjednoczonych stosowanie osocza rekonwalescencyjnego w leczeniu COVID-19 pozostaje na mocy zezwolenia Food & Drug Administration Emergency Use Authorization.