Przeciwciało oligoklonalne
Przeciwciała oligoklonalne to nowa terapia immunologiczna polegająca na łącznym zastosowaniu kilku przeciwciał monoklonalnych (mAb) w jednym leku. Kompozycja może być wykonana z mAb ukierunkowanego na różne epitopy tego samego białka (kombinacja homo) lub mAb ukierunkowanego na różne białka (kombinacja hetero). Naśladuje naturalną poliklonalną humoralną odpowiedź immunologiczną, aby uzyskać lepszą skuteczność leczenia. Strategia ta jest najskuteczniejsza w infekcjach i leczeniu nowotworów, gdyż pozwala na przełamanie nabytej oporności przez patogeny i plastyczność nowotworów.
Historia
Leczenie przeciwciałami oligoklonalnymi jest częścią strategii seroterapii (lub antysurowicy).
XIX wiek: Seroterapia została zapoczątkowana dzięki Shibasaburo Kitasato i Emilowi von Behringowi w Niemczech oraz Emile'owi Roux we Francji. Jest to podanie surowicy zwierzęcej lub ludzkiej , która była wcześniej narażona na działanie patogenu, a więc zawiera przeciwciała przeciwko niemu i pomoże pacjentowi zwalczyć infekcję.
1975 i 1986: Pierwsze mAb zostało wyprodukowane techniką hybrydoma , a następnie uzyskało pełną licencję. Był to ogromny postęp, ponieważ umożliwia celowanie w określony epitop, który może być wspólny dla kilku chorób.
1982: Połączenie dwóch przeciwciał w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej przeciwko wirusom.
Lata 2000: Kilka zespołów badawczych wpadło na pomysł połączenia przeciwciał przeciwko różnym epitopom tego samego receptora w leczeniu raka. Szczególnie w kombinacjach anty- EGFR , anty- HER2 lub anty- cMET .
2010: Kombinacja dwóch przeciwciał przeciwko punktowi kontroli immunologicznej w celu wzmocnienia odpowiedzi cytotoksycznych limfocytów T i zahamowania efektu supresyjnego limfocytów T regulatorowych na odpowiedź immunologiczną.
2012: Zatwierdzono do użytku pierwszą kombinację przeciwciał oligoklonalnych. Składa się z trastuzumabu i pertuzumabu , które są ukierunkowane na HER-2 w raku piersi.
Obecnie prowadzone są liczne badania na modelach zwierzęcych lub w badaniach klinicznych nad leczeniem infekcji i nowotworów.
Leczenie chorób zakaźnych
W zakażeniach leczenie oligoklonalne może być stosowane w celu bezpośredniego nakierowania na patogen (np. marker powierzchniowy na wirusach lub bakteriach) lub w celu neutralizacji toksyn (np. neurotoksyny botulinowej , toksyn Clostridium difficile ).
Wiele patogenów wykazuje rosnącą oporność na dostępne obecnie leki, zwłaszcza antybiotyki. Jest to szczególnie prawdziwe w przypadku bakterii, ale zawierają one wiele markerów powierzchniowych błony, które mogą być celem przeciwciał. Uznaje się, że leczenie oligoklonalne może potencjalnie rozwiązać ten problem poprzez dążenie do wielu białek powierzchniowych i nadal ma zdolność wiązania się z białkami po mutacji, nawet jeśli powinowactwo jest obniżone. Jednak większość z tych terapii jest wciąż na etapie badań klinicznych.
Leczenie onkologiczne
W leczeniu raka istnieje kilka celów i strategii, które można zastosować:
- Celowanie w markery komórek nowotworowych (np. zmutowany EGFR, HER2): zwiększa zależną od przeciwciał odpowiedź cytotoksyczności komórkowej (ADCC) przeciwko komórkom nowotworowym.
- Celowanie w wydzielane białka sygnałowe środowiska guza (np. neutralizacja VEGF ): ograniczanie środowiska guza, na przykład blokowanie angiogenezy.
- Ukierunkowanie na punkty kontrolne regulacji komórek odpornościowych: hamowanie efektów regulacji w dół komórek regulatorowych T (np. zastosowanie antagonisty przeciwko CTLA-4 ), aktywacja cytotoksycznych limfocytów T (np. zastosowanie antagonisty przeciwko PD-1 ). Celem jest aktywacja komórek odpornościowych poprzez zniesienie punktów kontrolnych samotolerancji, które powstrzymują limfocyty T przed atakowaniem komórek nowotworowych.
Obecnie ponad 300 kombinacji przeciwciał przechodzi badania kliniczne fazy II lub fazy III dla różnych celów i rodzajów raka (zarówno stałych, jak i płynnych). Większość z nich celuje w punkty kontrolne układu odpornościowego (CTLA-4, PD1/PD-L1, ...). Jedynym obecnie zatwierdzonym leczeniem przeciwciałami oligoklonalnymi przeciwko immunologicznym punktom kontrolnym jest koktajl niwolumabu (przeciwciało anty-PD1) i ipilimumabu (przeciwciało anty-CTLA-4). Jest stosowany w leczeniu czerniaka, raka nerki niskiego ryzyka i raka jelita grubego. Ta kombinacja jest również w fazie badań klinicznych III fazy do stosowania w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca, wykazuje dobrą skuteczność.
Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca wykazało wyższą skuteczność u pacjentów z guzami o ciężkim podłożu mutacyjnym. Podkreśla to potencjał terapii oligoklonalnych w walce z plastycznością raka.