Białko Ral-B związane z Ras ( RalB ) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen RALB na chromosomie 2. Białko to jest jednym z dwóch paralogów białka Ral, drugim jest RalA i jest częścią rodziny Ras GTPazy . RalA działa jako przełącznik molekularny aktywujący szereg procesów biologicznych, głównie podział i transport komórek, poprzez szlaki sygnałowe. Jego biologiczna rola implikuje zatem udział w wielu nowotworach .
Izoformy Ral mają 80% ogólnego dopasowania w sekwencji aminokwasowej i 100% dopasowania w ich regionie wiążącym efektor. Te dwie izoformy różnią się głównie C-końcowym regionem hiperzmiennym, który zawiera wiele miejsc do modyfikacji potranslacyjnych, co prowadzi do rozbieżnej lokalizacji subkomórkowej i funkcji biologicznej. Na przykład fosforylacja seryny 194 na RalA przez kinazę Aurora A powoduje przeniesienie RalA do wewnętrznej błony mitochondrialnej , gdzie RalA pomaga w przeprowadzeniu rozszczepienia mitochondrialnego ; podczas gdy fosforylacja seryny 198 na RalB przez kinazę PKC skutkuje przeniesieniem RalB do innych błon wewnętrznych i aktywacją jego funkcji rakotwórczej.
Funkcjonować
RalB jest jednym z dwóch białek w rodzinie Ral, która sama jest podrodziną w rodzinie Ras małych GTPaz. Jako GTPaza Ras, RalB działa jako przełącznik molekularny, który staje się aktywny po związaniu z GTP i nieaktywny po związaniu z GDP. RalB może być aktywowany przez RalGEF, co z kolei aktywuje efektory w szlakach transdukcji sygnału, prowadząc do wyników biologicznych. Na przykład RalB oddziałuje z dwoma składnikami egzocysty , Exo84 i Sec5 , aby promować składanie autofagosomu , handel pęcherzykami wydzielniczymi i uwięzi. Inne dalsze funkcje biologiczne obejmują egzocytozę , endocytozę za pośrednictwem receptora , biogenezę połączeń ścisłych , tworzenie filopodiów , rozszczepienie mitochondriów i cytokinezę .
Chociaż powyższe funkcje wydają się być wspólne dla dwóch izoform Ral, ich zróżnicowane lokalizacje subkomórkowe skutkują ich różnym zaangażowaniem w pewne procesy biologiczne. W szczególności RalB jest bardziej zaangażowany w apoptozę i ruchliwość komórek. Co więcej, RalB specyficznie oddziałuje z Exo84 w celu złożenia kompleksu inicjacji autofagii beclin-1 – VPS34 oraz z Sec5 w celu aktywacji wrodzonej odpowiedzi immunologicznej poprzez kinazę wiążącą zbiornik 1 (TBK1 ) .
Znaczenie kliniczne
Białka Ral są związane z progresją kilku nowotworów, w tym raka pęcherza moczowego i raka prostaty. Chociaż dokładne mechanizmy pozostają niejasne, badania ujawniają, że RalB sprzyja inwazji guza i przerzutom. W rezultacie hamowanie RalB hamuje dalszy postęp raka. Ponadto RalB reguluje poziomy p53 w sposób niezależny od K-Ras podczas rozwoju raka. RalB promuje również przeżycie komórek podczas infekcji wirusami z dwuniciowym DNA poprzez aktywację TBK1 w celu przeprowadzenia odpowiedzi immunologicznej.
Hernández-Muñoz I, Benet M, Calero M, Jiménez M, Díaz R, Pellicer A (2003). „rgr onkogen: aktywacja przez eliminację kontroli translacji i błędnej lokalizacji”. Rak Res . 63 (14): 4188–95. PMID 12874025 .
Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). „W kierunku mapy w skali proteomu sieci interakcji ludzkiego białka z białkiem”. Natura . 437 (7062): 1173-8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/natura04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
