RASSF1
| RASSF1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , 123F2, NORE2A, RASSF1A, RDA32, REH3P21, członek rodziny domeny stowarzyszenia Ras 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Białko 1 zawierające domenę asocjacyjną Ras jest białkiem kodowanym u ludzi przez gen RASSF1 .
Funkcjonować
Gen ten koduje białko podobne do białek efektorowych RAS.
Gen RASSF1 ma osiem izoform, z których najobficiej ulegają ekspresji RASSF1A i RASSF1C . Te dwie izoformy są wszechobecne w normalnych komórkach, gdzie lokalizują mikrotubule i regulują wzrost komórek. Przy normalnej ekspresji RASSF1A powoduje represję cykliny A2 i cykliny D1, prowadząc do zatrzymania cyklu komórkowego. RASSF1A odgrywa również ważną rolę w stabilności mikrotubul poprzez hamowanie deacetylazy histonów 6 (HDAC6), co prowadzi do wzrostu liczby acetylowanych mikrotubul, które są bardziej stabilne. RASSF1A wiąże się z białkami związanymi z mikrotubulami (MAP), które regulują stabilność mikrotubul. RASSF1A moduluje również apoptozę. Interakcja RASSF1A z K-Ras aktywuje szlak apoptotyczny MST2-LATS1.
RASSF1A jest aktywowany przez bodźce mitogenne, a K-Ras wydaje się być głównym aktywatorem RASSF1A po stymulacji mitogennej.
Utratę lub zmienioną ekspresję tego genu powiązano z patogenezą różnych nowotworów, co sugeruje funkcję supresorową tego genu. Stwierdzono, że inaktywacja tego genu jest skorelowana z hipermetylacją regionu promotora jego wyspy CpG. Metylację wyspy CpG A wykrywa się w normalnych tkankach i nie wpływa to na ekspresję genów. Z drugiej strony hipermetylacja była związana z utratą ekspresji RASSF1A. Stwierdzono, że kodowane białko oddziałuje z białkiem naprawy DNA XPA. Wykazano również, że białko to hamuje akumulację cykliny D1, a tym samym indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego. Doniesiono o siedmiu wariantach transkryptu tego genu podlegających alternatywnie składaniu, kodujących różne izoformy. Gdy RASSF1A jest epigenetycznie inaktywowany, prowadzi do niestabilności mikrotubul, supresji apoptozy i progresji cyklu komórkowego, co sprzyja powstawaniu nowotworów.
Interakcje
Wykazano, że RASSF1 wchodzi w interakcję z:
Patologia
Wiadomo, że rak szyjki macicy jest jedną z najcięższych postaci nowotworu i często jest powiązany z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Przeprowadzono kilka badań w celu zbadania związku między rakiem szyjki macicy a RASSF1A, izoformą RASSF1, która, jak wykazano, hamuje proliferację komórek nowotworowych. Badania te wykazały, że RASSF1A jest powszechnie inaktywowany w gruczolakorakach (AC) z powodu hipermetylacji regionu promotora. Nie obserwuje się tego jednak w przypadku raków płaskonabłonkowych (SCC) szyjki macicy, chociaż mogą one być również powiązane z HPV. Stwierdzono, że RASSF1A został wyciszony w komórkach nowotworowych, gdy region promotora uległ hipermetylacji. Spekuluje się, że podtypy nowotworów mogą rozwijać się w wyniku odwrotnej zależności między RASSF1A i HPV. W AC wykryto hipermetylację promotora RASSF1A i onkogenny HPV, ale SCC wykazywały wysoki poziom DNA HPV i brak metylacji promotora RASSF1A. W innym badaniu wykorzystano komórki Hela do zbadania potencjalnego działania terapeutycznego RASSF1A. Komórki Hela to linia komórek pochodzących z komórek raka szyjki macicy i wykorzystywana w badaniach naukowych. Gdy wygenerowano komórki Hela z ekspresją RASSF1A, wzrost tych komórek zmniejszył się w porównaniu z komórkami bez ekspresji RASSF1A. Szybkość apoptozy w tych komórkach również wzrosła wraz z ekspresją RASSF1A. Badania te wykazały, że ekspresja RASSF1A może indukować apoptozę i regulować proliferację w celu zahamowania nowotworów, co czyni ją potencjalnym mechanizmem terapeutycznym w przypadku raka szyjki macicy.
Nieprawidłową metylację RASSF1A stwierdzono także w przypadku raka piersi, płuc, żołądka, wątroby i jelita grubego.