KMS10

KMS10
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, DXS8237E, GPATC9, GPATCH9, S1-1, TARPS, ZRANB5, białko motywu wiążącego RNA 10
identyfikatorów zewnętrznych
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)
Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Motyw wiążący RNA 10 jest białkiem kodowanym przez gen RBM10 . Ten gen mapuje się na chromosomie X w Xp11.23 u ludzi. RBM10 to regulator alternatywnego splicingu. Splicing alternatywny to proces związany z ekspresją genów w celu wytworzenia wielu izoform białek z jednego genu, tworząc w ten sposób różnorodność funkcjonalną i złożoność komórkową. RBM10 wpływa na ekspresję wielu genów, uczestnicząc w różnych procesach i szlakach komórkowych, takich jak proliferacja i apoptoza komórek. Jego mutacje są związane z różnymi ludzkimi chorobami, takimi jak zespół TARP, wrodzona choroba sprzężona z chromosomem X u mężczyzn powodująca śmiertelność przed lub po urodzeniu oraz różne nowotwory u dorosłych.

Gen i białko

Gen RBM10 rozciąga się na około 41,6 kb i zawiera 24 eksony. Ten gen jest poddawany inaktywacji X, w której jeden z dwóch genów RBM10 w komórkach żeńskich jest transkrypcyjnie wyciszany przez tworzenie heterochromatyny.

Białka RBM stanowią dużą rodzinę białek wiążących RNA (RBP). Istnieje 52 białek RBM (HGNC: HUGO Gene Nomenclature Committee), z których każde zawiera od jednej do kilku domen wiążących RNA, zwanych motywami rozpoznawania RNA (RRM). RBM10 zawiera dwa RRM (RRM1 i RRM2) i inne domeny, takie jak dwa palce cynkowe (ZnF), powtórzenie oktameru (OCRE), trzy sygnały lokalizacji jądrowej (NLS) i domenę bogatą w glicynę (łatka G). Sekwencja aminokwasowa (aa) RBM10 jest zachowana wśród ssaków. Ludzka izoforma 1 RBM10 ma 96% i 97% homologii sekwencji odpowiednio z myszami i szczurami, co wskazuje, że funkcje molekularne RBM10 są zasadniczo takie same u ludzi i gryzoni.

RBM10 ma wiele izoform, generowanych przez alternatywne zdarzenia splicingu pierwotnego transkryptu RBM10. Główne izoformy, 1–4, mogą zawierać sekwencję egzonu 4 (77 reszt) i/lub resztę Val odpowiadającą ostatniemu kodonowi eksonu 10. Izoforma 1 (930 reszt) zawiera zarówno sekwencję eksonu 4, jak i V354, podczas gdy izoforma 4 (929 reszt) nie zawiera tej reszty waliny. Podobnie ekson 4 – minus izoforma 3 (853 reszt) zawiera V277, podczas gdy izoforma 2 (852 reszt) nie. Izoforma 5 (995 reszt) ma dłuższy N-koniec o długości 65 aminokwasów w porównaniu z izoformą 1. Ponadto zautomatyzowana analiza obliczeniowa przy użyciu narzędzia do przewidywania genów Gnomon (gen NCBI) wykazała, że ​​może istnieć więcej niż 10 różnych RBM izoformy.

Funkcjonować

RBM10 jest wszechobecny w prawie każdym typie komórek, zarówno rosnących, jak i nieaktywnych (UniProtKB-P98175 [człowiek] i Q99KG3 [mysz]; The Human Protein Atlas). Na ogół ulega silniejszej ekspresji w komórkach aktywnie transkrybujących.

W regulacji alternatywnego splicingu RBM10 promuje wykluczenie eksonu, zwanego kasetą lub eksonem alternatywnym, z docelowych pre-mRNA i rzadziej innych alternatywnych zdarzeń splicingowych, takich jak wybór alternatywnego miejsca składania 5'. W procesie pomijania eksonów RBM10 wiąże się w pobliżu miejsc składania 3' i 5' egzonów kasety i zakłóca rozpoznawanie i/lub parowanie miejsc składania, wzmacniając w ten sposób parowanie miejsc składania dystalnych względem eksonów kasety, co ostatecznie prowadzi do wykluczenia eksonów wraz z flankującymi intronami w górę iw dół.

Różnorodność docelowych RNA związanych przez RBM10 w komórkach sugeruje, że bierze on udział w różnych procesach metabolicznych, takich jak fosforylacja oksydacyjna; szlaki związane z proliferacją komórek, apoptozą, adhezją komórek i reorganizacją aktyny/cytoszkieletu; oraz różne choroby, takie jak nowotwory i choroby neurodegeneracyjne. Dane te wraz z wszechobecną ekspresją RBM10 wskazują, że jest to podstawowy składnik komórkowy uczestniczący w różnych procesach komórkowych. Oprócz alternatywnej regulacji splicingu, RBM10 bierze udział w innych reakcjach. Niektóre przykłady to poliadenylacja sercowych pre-mRNA regulatorów przeciw przerostowi, gdzie działa jako współregulator polimerazy STAR-poli(A), stabilizacja mRNA receptora angiotensyny II poprzez wiązanie się z jego 3ʹ-UTR, let-7g miRNA biogeneza poprzez interakcję z jego prekursorem, stabilizację p53 poprzez wiązanie z jego negatywnym regulatorem, MDM2, zatrzymanie cyklu komórkowego i reakcje przeciwwirusowe.

RBM10 lokalizuje się w nukleoplazmie, gdzie zachodzi transkrypcja i splicing, a także w przedziałach jądrowych bez błony zwanych ciałami jądrowymi S1-1 (S1-1 NB). Liczby (ok. 10–40 na jądro) i rozmiary (ok. 0,5 µm) NB S1-1 różnią się w zależności od typu komórki i warunków komórkowych. Kiedy zmniejsza się transkrypcja polimerazy RNA II, RBM10 w nukleoplazmie jest sekwestrowany w NB S1-1, które stają się większe i kuliste; po przywróceniu transkrypcji RBM10 i NB S1-1 powracają do swoich stanów początkowych. NB S1-1 często pokrywają się z plamkami jądrowymi (znanymi również jako plamki splicingowe lub skupiska granulek międzychromatynowych), co najwyraźniej wskazuje na ścisły związek funkcjonalny między tymi domenami jądrowymi, tj. alternatywną regulację splicingu i reakcję splicingu.

Rozporządzenie

U kobiet większość genów na jednym z dwóch chromosomów X jest transkrypcyjnie wyciszana przez tworzenie heterochromatyny, a RBM10 jest poddawany tej inaktywacji X. Ponadto istnieją mechanizmy kontrolujące podwyższone poziomy komórkowe RBM10. RBM10 automatycznie reguluje swój nadeksprymowany pre-mRNA przez alternatywne składanie w celu wykluczenia egzonu 6 lub 12, który generuje przedwczesny kodon stop w transkryptach, co prowadzi do ich degradacji poprzez rozpad mRNA za pośrednictwem nonsensów (NMD). Kiedy zmniejsza się transkrypcja polimerazy RNA II, RBM10 jest sekwestrowany w S1-1 NB, aż do przywrócenia transkrypcji. Ponadto RBM10 podlega modyfikacjom potranslacyjnym: fosforylacji w wielu miejscach w odpowiedzi na różne bodźce i zmiany warunków komórkowych (UniProtKB-P98175; PhosphoSitePlus RBM10), a także wszechobecności, acetylacji i metylacji. Jednak molekularne i biologiczne znaczenie tych różnych modyfikacji potranslacyjnych RBM10 nie jest dobrze poznane.

Znaczenie kliniczne

Mutacje w RBM10 są związane z różnymi chorobami człowieka. Fenotypy spowodowane mutacjami RBM10 różnią się w zależności od etapów rozwoju i dotkniętych tkanek. Typowymi przykładami są zespół TARP, sprzężona z chromosomem X plejotropowa wada rozwojowa u noworodków oraz różne nowotwory, takie jak gruczolakorak płuc (LUAD) i rak pęcherza moczowego (BLCA) u dorosłych. Choroby te częściej występują u mężczyzn niż u kobiet. Jednym z powodów jest różnica w liczbie kopii genu RBM10 w komórce (jedna w komórkach męskich i dwie w komórkach żeńskich). Mutacje w RBM10 występują w całej cząsteczce, a wiele z nich to mutacje zerowe. Zespół TARP jest na ogół śmiertelny przed lub po urodzeniu. Jednak zgłaszano, że pacjenci w wieku 11, 14 i 28 lat unikają tych zerowych mutacji. Mutacje RBM10 zidentyfikowano również w innych nowotworach, takich jak rak nerki, rak trzustki, rak jelita grubego, rak tarczycy, rak piersi, rak dróg żółciowych, rak prostaty oraz oponiaki i gwiaździaki guza mózgu.

NUMB jest najlepiej zbadanym efektorem RBM10. RBM10 promuje pomijanie eksonu 9 transkryptu NUMB, wytwarzając izoformę NUMB, która powoduje ubikwitynację, po której następuje proteasomalna degradacja receptora Notch, a tym samym hamuje szlak proliferacji komórek sygnalizacyjnych Notch. W różnych nowotworach mutacje RBM10, które dezaktywują lub zmniejszają jego aktywność regulacyjną w zakresie alternatywnego splicingu, zwiększają produkcję izoformy eksonu 9, w tym izoformy NUMB, która promuje proliferację komórek nowotworowych poprzez szlak Notch.

RBM10 hamuje proliferację komórek i promuje apoptozę. Dlatego jest powszechnie uważany za supresor nowotworów. Jednak w niektórych przypadkach może wywierać przeciwną funkcję onkogenną, działając jako promotor nowotworu lub wzmacniacz wzrostu, prawdopodobnie z powodu kontekstów komórkowych składających się z różnych składników i aktywnych szlaków. Typowym tego przykładem są pacjenci z gruczolakorakiem przewodowym trzustki (PDAC) z mutacjami RBM10, u których wskaźnik przeżycia jest znacznie wyższy niż ogólny 5-letni wskaźnik przeżycia PDAC wynoszący mniej niż 7–8%.

Paralogi i splicing sieci

RBM5 i RBM6 są paralogami RBM10. Zostały wygenerowane przez duplikacje genów podczas ewolucji genomu. Na ogół działają jako supresory nowotworów, a ich mutacje są często identyfikowane w raku płuc. RBM5, RBM6 i RBM10 regulują splicing alternatywny i ogólnie działają na różne RNA; jednak w niektórych przypadkach działają na ten sam podzbiór RNA, prawdopodobnie wywołując efekty synergistyczne lub antagonistyczne. Istnieje regulacja krzyżowa między RBM5 i RBM10; RBM10 obniża poziomy transkryptu RBM5 przez NMD sprzężony z alternatywnym splicingiem. Ponadto zaburzenie RBM10 (knockdown lub nadekspresja) powoduje zmiany splicingu w wielu regulatorach splicingu, w tym RBM5, a także znacząco wpływa na ekspresję innych regulatorów splicingu, w tym samego RBM10. Ponadto pierwotne transkrypty RBM10 są poddawane alternatywnemu splicingowi w kilku egzonach przez niezidentyfikowane regulatory splicingu, co prowadzi do wytworzenia wielu izoform RBM10. Dane te sugerują istnienie alternatywnej sieci splicingu utworzonej przez RBM5, RBM6 i RBM10, a także inne regulatory splicingu. Oczekuje się, że badania nad takimi sieciami przyczynią się do lepszego zrozumienia homeostazy transkryptomicznej regulowanej przez splicing oraz molekularnego i biologicznego znaczenia RBM10 w komórkach.

RBM10 reguluje setki genów. Dalsze badania nad różnymi procesami i szlakami, w których pośredniczy RBM10, mogą pomóc w wyjaśnieniu patogenezy i progresji chorób spowodowanych mutacjami RBM10 oraz mechanizmów przeciwstawnych działań RBM10 jako supresora nowotworu, aw niektórych przypadkach promotora nowotworu, i dostarczyć wskazówek dla lepszego leczenia chorób.

Notatki

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=RBM10&oldid=1139506563 ”