SBK3

Identyfikatory
SBK3
	, SGK110, członek rodziny kinaz wiążących domenę SH3 3
identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS nie dotyczy
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Członek rodziny 3 kinazy wiążącej domenę SH3 jest enzymem, który u ludzi jest kodowany przez gen SBK3 (znany również jako SGK110 ) . SBK3 należy do rodziny kinaz białkowych serynowo/treoninowych . Wiadomo, że białko SBK3 wykazuje aktywność transferazy, zwłaszcza fosfotransferazy i aktywność kinazy tyrozynowej. Jest dobrze zachowany w organizmach ssaków i ma dwa paralogi : SBK1 i SBK2 .

Gen

SBK3 znajduje się na nici ujemnej chromosomu 19 u ludzi: 19q13.42. Jego izoforma odniesienia składa się z 4985 zasad. Pobliskie geny obejmują SBK2 , paralog do SBK3, a także SSC5D, ZNF579 i FIZ1.

Transkrypcje

SBK3 ma pięć egzonów ; jednak tylko cztery są zawarte w końcowym transkrypcie mRNA. SBK3 ma jedną izoformę poza typowym transkryptem. Izoforma odniesienia nie obejmuje eksonu 2, a izoforma X1 nie obejmuje egzonu 1.

Transkrypcja	Numer dostępowy	Długość białka
Odniesienie	NM_001199824	359 aa
Izoforma X1	XM_011526298	384 aa

Białko

Właściwości ogólne

SBK3 ma przewidywaną masę cząsteczkową 38,5 kDa i punkt izoelektryczny 4,71 pI. SBK3 ma znacznie wyższą obecność aminokwasów proliny niż większość białek, co jest zgodne z jego bogatym w prolinę odchyleniem składu, które obejmuje reszty 189-278. Dokładna funkcja tego regionu bogatego w prolinę w SBK3 nie została jeszcze ustalona; jednak wcześniejsze badania wskazują, że jest to region, w którym domena SH3 oddziałujących białek wiąże się z SBK3.

Sekwencja pierwotna

Jak wspomniano wcześniej, białko referencyjne SBK3 składa się z 359 aminokwasów . Łańcuch polipeptydowy, który wynika z translacji SBK3 do białka SBK3 pokazano poniżej. Niekanoniczny sygnał poliadenylacji „TATAAA” znajduje się 622 zasad poniżej kodonu stop.

Konceptualna translacja białka referencyjnego SBK3. Wysoce konserwatywne aminokwasy w ortologach są pogrubione. Adnotacje podkreślają jego sekwencję polipeptydową, połączenia ekson-ekson, lokalizacje elementów transkrypcyjnych / translacyjnych, domeny, motywy i modyfikacje potranslacyjne.

Domeny

SBK3 ma dużą konserwowaną domenę katalityczną specyficzną dla nadrodziny kinaz białkowych. Dziewiętnaście miejsc wiążących ATP znalezionych w paralogu SBK3, SBK1, jest konserwowanych w SBK3. Motyw tyrozyny występuje w SBK3 (reszty 44-233) i stwierdzono, że pokrywa się z konserwowaną domeną nadrodziny kinazy białkowej (reszty 49-208). Przewiduje się, że miejsce aktywne SBK3 (ACT) obejmuje reszty 159-171. Analiza międzyprogramowa ujawniła przewidywaną domenę transbłonową (TMD) obejmującą w przybliżeniu reszty 224-240. Przewiduje się, że motyw oddziałujący z SUMO (SIM) będzie obejmował reszty 298-302.

Ilustracja przewidywanych domen, motywów i modyfikacji potranslacyjnych SBK3.

Wizualne przedstawienie przewidywanej domeny transbłonowej SBK3 utworzonej przez Prottera.

Struktura drugorzędowa

Wyniki analizy międzyprogramowej dla struktury drugorzędowej SBK3. Helisy alfa są czerwone, a arkusze beta są niebieskie.

Analiza międzyprogramowa przewidywała, że ​​drugorzędowa struktura SBK3 będzie składać się z ośmiu helis alfa i dwóch arkuszy beta .

Przewidywana trzeciorzędowa struktura dla SBK3 stworzona za pomocą I-TASSER .

Struktura trzeciorzędowa

Wykazano, że przewidywana struktura trzeciorzędowa SBK3 ma wiele helis alfa i kilka arkuszy beta, co jest zgodne z poprzednimi przewidywaniami dotyczącymi struktury drugorzędowej. Homologiczne białka analizowano w celu zidentyfikowania podobieństw strukturalnych. Według PHYRE2 sekwencja SBK3 jest podobna do sekwencji łańcucha F podjednostki α kinazy IκB (73% pokrycia zapytania, 24% identyczności), która jest zaangażowana w kaskadę transdukcji sygnału NF-κB w górę . Według SWISS-MODEL sekwencja SBK3 jest w 30% podobna do kinazy białkowej aktywowanej mitogenem 8 ( MAPK8 ).

Wiązanie liganda

ligand 1JC będzie oddziaływać z białkiem SBK3 (pewność 97%). Ten ligand jest funkcjonalnie opisany jako wiążący się z receptorem kinazy tyrozynowej zwanym receptorem czynnika wzrostu hepatocytów .

Rozporządzenie

Regulacja poziomu genów

Wzmacniacz zainicjował transkrypcję

Lokalizacja promotora SBK3 i powiązanego wzmacniacza jest zgodna z koncepcją transkrypcji inicjowanej wzmacniaczem, ponieważ ich sekwencje, znalezione na chromosomie 19, nakładają się. Ostatnie badania wykazały, że wzmacniacze mogą czasami inicjować transkrypcję; jednak funkcjonalna rola inicjacji transkrypcji przez wzmacniacze nie została jeszcze zdefiniowana.

Element	Identyfikator	Początkowa lokalizacja	Lokalizacja przystanku	Długość
Promotor	GXP_8988905	55544824	55546120	1296 pz
Wzmacniacz	GH19J055544	55544907	55551056	6149 pz

Ekspresja tkankowa

Ogólnie rzecz biorąc, SBK3 ma niską ekspresję, ponieważ jest wyrażany tylko w 4,6% przeciętnego ludzkiego genu. Najwyższy poziom ekspresji SBK3 występuje w ludzkiej tkance mięśnia sercowego, ale stwierdzono również, że ulega ekspresji w tkance mięśni szkieletowych. Podczas rozwoju płodu ludzkiego ekspresja jest najwyższa w płucach w 17 tygodniu. U myszy odnotowano, że SBK3 ma tendencyjną ekspresję głównie w dorosłej tkance serca, po której następuje dorosła tkanka płuc. Jednak w zarodku myszy nie ma dowodów na tendencyjną ekspresję. Wykazano, że w mózgach świń siatkówka ma najwyższy poziom SBK3 wyrażenie.

Wyrażenie warunkowe

Nowatorski model myszy z warunkowym nokautem nebuliny ujawnił wzrost ekspresji SBK3 w mięśniach czworogłowych i płaszczkowatych. Myszy w tym badaniu urodziły się z wysokim poziomem nebuliny w mięśniach szkieletowych, ale ekspresja nebuliny gwałtownie spadła w ciągu kilku tygodni po urodzeniu. W badaniu tym zaobserwowano, że myszy z nokautem, które przeżyły do ​​dorosłości, doświadczyły zmiany typu włókien na typy oksydacyjne. stwierdzono , że ekspresja SBK3 wzrasta w mięśniach czworogłowych i płaszczkowatych myszy z warunkowym nokautem nebuliny.

Regulacja poziomu transkrypcji

celowanie w miRNA

, że w swoim 3'UTR SBK3 będzie celem czterech miRNA : hsa-miR-637, hsa-miR-6077, hsa-miR-6760-5p i hsa-miR-1291. Wszystkie cztery miRNA są konserwowane u naczelnych i zidentyfikowano je jako wiążące się ze pnia-pętli znajdującymi się w 3' UTR.

Regulacja poziomu białka

Modyfikacje potranslacyjne

Obraz przedstawiający miejsca, w których przewiduje się, że SBK3 ulegnie fosforylacji, O-GlcNAc, SUMOilacji i C-mannozylacji.

SBK3 ma 29 proponowanych miejsc fosforylacji przy różnych resztach seryny, treoniny i tyrozyny. Przewiduje się, że O-GlcNAc wystąpi przy pięciu treoninach i jednej serynie. Przewidywano, że SUMOilacja wystąpi przy dwóch resztach lizyny: K165 i K347; między resztami 298-302 znaleziono motyw oddziałujący z SUMO. Przewiduje się również, że SBK3 ulegnie C-mannozylacji przy pojedynczej reszcie tryptofanu: W258.

Lokalizacja subkomórkowa

Dzięki zastosowaniu przeciwciał zaobserwowano, że SBK3 lokalizuje się w mitochondriach. Prognoza k -NN PSORT wykazała, że ​​prawdopodobieństwo lokalizacji SBK3 w mitochondriach wynosi 39,1%, aw cytoplazmie – 21,7%. Metoda Reinhardta przewidywała lokalizację SBK3 przez cytoplazmę z wynikiem wiarygodności 89. W SBK3 nie znaleziono żadnego peptydu sygnałowego . Konieczna jest dalsza analiza zachowania SBK3 w komórce, aby w pełni zrozumieć jego subkomórkową lokalizację.

Homologia/ewolucja

Paralogi

Jak wspomniano wcześniej, SBK3 ma dwa paralogi : SBK1 i SBK2 .

Gen	Numer dostępowy	Tożsamość sekwencji (%)
SBK1	NP_001019572.1	41,98
SBK2	NP_001357025.1	38,87

ortologi

Stwierdzono, że w sumie 141 organizmów ma ortologi z genem SBK3 , z których wszystkie są kręgowcami szczękowymi. Spośród tych 141 ortologów 121 to ssaki. SBK3 nie występuje u płazów.

Gatunek	Nazwa zwyczajowa	Numer dostępowy	Długość	Tożsamość sekwencji (%)	Podobieństwo sekwencji (%)	Data rozbieżności
Homo sapiens	Człowiek	NP_001186753.1	359 aa	100	100	0 MYA
Macaca Mulat	małpa rezus	XP_014980441.2	358 aa	96,7	98,6	29,44 MYA
Gopherus evgoodei	Żółw	XP_030400222	387 aa	45,5	58,5	312 MYA
Haliaeetus leucocephalus	łysy orzeł	XP_010568394	353 aa	42,5	54,7	312 MYA
Callorhinchus milii	Rekin widmo	XP_007887001	383 aa	31.2	43,6	473 MYA

Filogeneza

SBK3 oddzielił się od ryb chrzęstnoszkieletowych około 400 lat temu, ptaków i gadów około 300 milionów lat temu, ssaków innych niż naczelne około 90 milionów lat temu. Ostatnia rozbieżność z naczelnymi miała miejsce około dziewięciu milionów lat temu.

Funkcjonować

Statystycznie przewiduje się, że SBK3 bierze udział w organizacji sarkomerów, regulacji rozluźnienia mięśni, składaniu miofibryli serca i regulacji skurczu mięśnia sercowego poprzez regulację uwalniania sekwestrowanych jonów wapnia. Jednak funkcja SBK3 nie została jeszcze dobrze zrozumiana przez społeczność naukową.

Białka oddziałujące

Miejsca wiązania czynników transkrypcyjnych

SBK3 został przeanalizowany w celu zidentyfikowania przewidywanych miejsc wiązania czynnika transkrypcji (TFBS), które miały wysokie wyniki podobieństwa macierzy, bliskość miejsca startu transkrypcji (TSS), wysoką konserwację u naczelnych i / lub są białkiem wiążącym TATA ( TBP ) . Interesujące rodziny konserwatywnych macierzy obejmują KLFS i represor transkrypcji ssaków (RBPF), ponieważ oba dotyczą różnicowania i funkcji serca.

Przewidywano TFBS na promotorze SBK3 z wysokimi wynikami podobieństwa macierzy, bliskością TSS, wysoką konserwacją u naczelnych i / lub są TBP.

Oddziaływania białko-białko

Według STRING, SBK3 współdziała z FAM86B1, TBCK, POMK, DNPEP , TEX14, PKDCC i TM6SF1. Wiele z tych białek jest związanych z formą aktywności kinazy. Według Menthy, SBK3 współdziała z SMAD3 , MBD3L2, Q494R0, SNRNP35, A8MTQ0, AIMP2, DMAP1 , EXOSC2 , TNNT1 , GATAD2B i Q8WUT1. SMAD3 jest regulowanym receptorem podtypem SMAD , który, jak wykazano, ma wysoce konserwatywny TFBS w SBK3 z wysokim wynikiem podobieństwa macierzy.

Przewidywane przez Menthę interakcje białko-białko dla SBK3 (P0C264).

Przewidywane przez STRING interakcje białko-białko dla SBK3.

Znaczenie kliniczne

SBK3 jest wzbogacony w hemostazę i szlaki transdukcji sygnału. Ponadto GWAS wykazało istotny związek między SBK3 a nieokreślonymi cechami psychiatrycznymi, poznawczymi i behawioralnymi. W biopsjach nerki tocznia wykazano, SBK3 ma ujemną korelację z ekspresją receptorów komórek T CD3 i CD4 . W badaniu porównującym guzy pierwotne i guzy przerzutowe z nerki stwierdzono, że gen ten ma co najmniej dwukrotny wzrost ekspresji w guzach przerzutowych. Profilowe badanie farmakologiczne wykazało, że SBK3 jest inhibitorem fostamanibu, leku sierocego stosowanego w leczeniu reumatoidalne zapalenie stawów i immunologiczna plamica małopłytkowa .