STIL

W przypadku innych zastosowań zobacz stil (ujednoznacznienie) .
STIL
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, MCPH7, SIL, SCL/TAL1 przerywające locus, centriolarne białko montażowe, centriolarne białko montażowe STIL
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko locus przerywające SCL jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen STIL . STIL jest obecny w wielu różnych typach komórek i jest niezbędny do biogenezy centrioli. Gen ten koduje cytoplazmatyczne zaangażowane w regulację punktu kontrolnego wrzeciona mitotycznego, szlaku regulacyjnego, który monitoruje segregację chromosomów podczas podziału komórki, aby zapewnić właściwą dystrybucję chromosomów do komórek potomnych . Białko jest fosforylowane w mitozie oraz w odpowiedzi na aktywację punktu kontrolnego wrzeciona i zanika, gdy komórki przejdą do fazy G1 . Oddziałuje z regulatorem mitotycznym, a jego ekspresja jest wymagana do skutecznej aktywacji punktu kontrolnego wrzeciona.

Proponuje się regulację aktywności kinazy Cdc2 podczas zatrzymania punktu kontrolnego wrzeciona. Delecje chromosomalne, które łączą ten gen i sąsiedni locus, często występują w białaczkach z komórek T i uważa się, że powstają w wyniku nielegalnych zdarzeń rekombinacyjnych. Dla tego genu znaleziono wiele wariantów transkryptu kodujących różne izoformy . Wiele rodzajów raka wytwarza STIL, a jego ekspresja jest związana ze zwiększonym indeksem mitotycznym i rozwojem raka. Zdarzenia sygnalizacyjne, w których pośredniczy rodzina Hedgehog, są jedną z powiązanych z nią ścieżek. STIL wpływa na rozwój i funkcję układu nerwowego. Sekwencja genu STIL jest wysoce konserwatywna u gatunków kręgowców. Zarówno tkanka płodowa, jak i dorosła wykazują ekspresję genu STIL. Jego poziomy ekspresji zmieniają się wraz z cyklem komórkowym, co utrudnia wykrycie w całej tkance, zwłaszcza jeśli komórki nie są zsynchronizowane.

Lokalizacja genu

Ludzki gen STIL znajduje się na ramieniu (p) chromosomu 1. Zmapował gen STIL do chromosomu 1p33 w oparciu o dopasowanie sekwencji STIL do sekwencji genomowej. Gen STIL zawiera 20 eksonów, w tym egzony 13A i 13B oraz 18A i 18B o alternatywnym splicingu. Region kodujący zaczyna się w eksonie 3. Ludzki gen SIL koduje białko cytozolowe o długości 1287 aminokwasów.

Funkcje i mechanizm

Nadekspresja STIL, która jest powiązana z niestabilnością chromosomalną, wpływa na wiele typów nowotworów. Odgrywa rolę w rozwoju i funkcjonowaniu neuronów. STIL odgrywa kluczową rolę w mitozie komórek i replikacji centrioli. We wczesnych stadiach cyklu komórkowego obserwuje się powolny wzrost ekspresji STIL, szczyt w środku i gwałtowny spadek w późniejszych stadiach. Kiedy proliferacja komórkowa jest hamowana przez pozbawienie surowicy, hamowanie kontaktowe lub promowanie końcowego różnicowania, STIL ulega ekspresji w proliferujących komórkach i jest regulowany w dół. STIL wchodzi w interakcje z CDK1, PLK4 i SAS-6. STIL odgrywa rolę w ścieżce Sonic hedgehog (Shh). STIL reguluje transkrypcję docelowego genu Shh Gli1 . Homolog z supresorem fuzji (SUFU) i GLI1 są przykładami konserwatywnych elementów sygnalizacyjnych Shh, z którymi może się łączyć C-koniec STIL. Aktywacja kaskad Shh-GLI1 jest spowodowana interakcją STIL z SUFU, co uniemożliwia SUFU działanie jako represor GLI1.

Zwykle GLI1 wiąże się z białkiem cytoplazmatycznym SUFU, tworząc heterodimery. Transkrypcja Gli1 jest zablokowana, ponieważ heterodimery nie mogą zostać przeniesione do jądra. Wiązanie SUFU przez STIL podczas ekspresji STIL uwalnia GLI1 z represji SUFU. Transkrypcja genów może się wtedy rozpocząć, gdy GLI1 wejdzie do jądra. Transkrypcja Gli1 nie może się rozpocząć, jeśli zmieni się STIL. Zwykle STIL wiąże SUFU, łagodzi hamowanie GLI1 przez SUFU, a następnie pozwala GLI1 przejść do jądra w celu transkrypcji genu. Niezdolność heterodimerów SUFU-GLI1 uniemożliwia zakończenie transdukcji sygnału Shh w dół, gdy STIL jest zmutowany.

Rola STIL w raku

Zidentyfikowano liczne nowotwory złośliwe z zaburzeniami STIL, które napędzały karcynogenezę. Zmienność liczby kopii, mutacje i metylacja DNA miały wpływ na rozregulowaną ekspresję STIL. Ekspresja STIL była odwrotnie powiązana z licznymi genami związanymi z ciliogenezą. Równowaga ekspresji STIL ma kluczowe znaczenie dla rozwoju pierwotnych rzęsek. Wyciszanie STIL może ułatwić rozwój pierwotnych rzęsek i zapobiegać wytwarzaniu białek związanych z cyklem komórkowym. Nie ma pierwotnych rzęsek, gdy ekspresja STIL jest całkowicie utracona. Zwiększony potencjał przerzutowy raka jest związany z nadekspresją STIL. STIL jest związany z różnymi nowotworami, w tym rakiem płuc, rakiem okrężnicy, rakiem trzustki, gruczolakorakiem prostaty i rakiem jajnika. Na wytwarzanie wrzecion mitotycznych, a także sygnalizację SHH i działanie jej interakcji, prawdopodobnie wpływa nadekspresja STIL, która jest związana z wysokim histopatologicznym indeksem mitotycznym w nowotworach. Nadekspresja STIL może działać jako onkogeny i powodować raka poprzez zachęcanie do nieprawidłowości wrzeciona. Kontrola orientacji wrzeciona zostaje utracona z powodu nieuporządkowanych wrzecion mitotycznych spowodowanych regulacją w dół STIL. Może to prowadzić do zmniejszenia liczby komórek progenitorowych kory poprzez śmierć komórki lub przedwczesne różnicowanie. PLK4 powoduje również amplifikację centrosomu i aneuploidię , które zmniejszają objętość mózgu w wyniku śmierci komórki. Zahamowanie apoptozy w tym ustawieniu skutkuje nagromadzeniem komórek aneuploidalnych, które nie są zdolne do skutecznej proliferacji, powodując przedwczesne różnicowanie neuronów, podczas gdy nadekspresja PLK4 w środowisku indukuje raka skóry.

Jako efektor w dół PLK4, STIL może pośrednio wpływać na raka. Nowotwory złośliwe, takie jak młodzieńczy rdzeniak, guzy piersi i rak jelita grubego, wszystkie zostały powiązane z podwyższoną ekspresją PLK4. Wiele narządów rozwija spontaniczne guzy w wyniku nadekspresji PLK4. Nie jest jasne, czy ekspresja STIL jest konieczna dla tej cechy. PLK4 przebudowuje cytoszkielet i może być ważny dla inwazji raka i przerzutów, ponieważ STIL wiąże się z PLK4 w cytoplazmie. W rezultacie poziomy ekspresji STIL mogą mieć wpływ na aktywność cytoplazmatyczną PLK4. Wyczerpanie PLK4 jest związane ze wzrostem ekspresji E-kadheryny i zmniejszeniem przerzutów.

Oprócz tych stanów, CYKLINA B jest często podwyższona w pierwotnym raku piersi, raku płaskonabłonkowym przełyku, raku płaskonabłonkowym krtani i raku jelita grubego. Obniżenie poziomu STIL hamuje wzrost guza in vivo poprzez obniżenie aktywności CDK1/CYKLINY B, opóźnianie przejścia G2-M i zapobieganie przejściu G2-M. Podczas gdy podwyższanie STIL może pobudzać aktywność CDK1/CYKLINY B i nieumyślnie przyczyniać się do zależnej od CYKLINY B proliferacji komórek nowotworowych. Brak STIL powoduje również wzrost Chfr i spadek PLK1, który aktywuje fosfatazę CDC25c. Zatem ta droga może być w stanie regulować podział komórek niezależnie od jej podstawowej funkcji w duplikacji centrioli.

Rola STIL w rozwoju neuronów

Wzór ekspresji STIL podczas stadiów płodowych potwierdza związek między tym genem a proliferacją komórek. W 15 tygodniu po zapłodnieniu STIL jest silniej wyrażany w wyniosłości zwojowej, dziobowym strumieniu migracyjnym, strefach komorowych i podkomorowych przodomózgowia. Chociaż jest mniej wyrażony w strefie pośredniej, płycie podrzędnej, płytce korowej, strefie brzeżnej i warstwie podziarnistej. Manifestacja tego wzorca jest nadal obecna w 21 tygodniu po zapłodnieniu, ale jest mniej widoczna w okolicy podkomorowej.

Chociaż ekspresja SAS-6 i STIL różni się w niektórych obszarach płytki korowej, PLK4, SAS-6 i CPAP również często wykazują ten wzór ekspresji. Zewnętrzna warstwa ziarnista i obszary wargi rombowej móżdżku wyrażają STIL, PLK4 i SAS-6, ale nie CPAP. Jednak żaden z tych genów nie ulega ekspresji w strumieniach migracyjnych tyłomózgowia, strefie macierzy komorowej móżdżku lub przejściowym skupisku komórek Purkinjego.

Kiedy obwód głowy jest mniejszy niż średnia dla danego wieku i skorygowana o płeć o więcej niż dwa odchylenia standardowe (SD) po urodzeniu, wnioskuje się o małogłowiu (mały rozmiar mózgu). Mikrocefalia pierwotna to termin używany do opisania genetycznych mikrocefalii, które można zaobserwować w czasie ciąży. Większość z nich, znana jako karłowatość mikrocefaliczna, jest dziedziczona autosomalnie recesywnie i obejmuje I pojedyncze warianty znane jako pierwotna dziedziczna mikrocefalia (MCPH) oraz (ii) typy związane z opóźnieniem wzrostu. Fenotyp MCPH jest powiązany z większością mutacji STIL występujących u pacjentów, a STIL jest znany jako MCPH7. Zarówno wzrost, jak i spadek poziomu białka STIL podczas cyklu komórkowego mają wpływ na kontrolę centrioli i powodują małogłowie.

Dalsza lektura 

Kumar A, Girimaji SC, Duvvari MR, Blanton SH (2009): Mutacje w STIL, kodujące białko okołośrodkowe i centrosomalne, powodują pierwotne małogłowie. American Journal of Human Genetics 84:286-290.

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=STIL&oldid=1138799304 ”