Steve A. Kay

Steve'a Kay'a

FRS
Urodzić się 4 października
Golf
Narodowość Brytyjczyk , Amerykanin od 2003 roku
Edukacja Uniwersytet w Bristolu, Wielka Brytania
Znany z chronobiologia , genomika
Nagrody Thomson Reuters Highly Cited Researcher, ASPB Award for the Martin Gibbs Medal, AAAS Fellow, członek National Academy of Sciences USA, Science Breakthroughs of the Year 2002, Science Breakthroughs of the Year 1998, Science Breakthroughs of the Year 1997

Steve A. Kay FRS to urodzony w Wielkiej Brytanii chronobiolog , który pracuje głównie w Stanach Zjednoczonych . Dr Kay jest pionierem metod monitorowania dziennej ekspresji genów w czasie rzeczywistym i scharakteryzowania okołodobowej ekspresji genów u roślin, much i ssaków. W 2014 roku Steve Kay świętował 25 lat udanych badań nad chronobiologią podczas 25. sympozjum Kaylab, w którym uczestniczyło ponad stu badaczy, z którymi współpracował lub był mentorem. Dr Kay, członek Narodowej Akademii Nauk w USA, przez krótki czas pełnił funkcję prezesa The Scripps Research Institute . a obecnie jest profesorem na Uniwersytecie Południowej Kalifornii . Zasiadał także w jury Life Sciences przyznającym nagrodę Infosys w 2011 roku.

Życie

Wczesne życie i wpływy

Steve A. Kay wychował się na wyspie Jersey u wybrzeży Normandii . Jako małe dziecko był zafascynowany stworzeniami morskimi wystawionymi na działanie wody podczas odpływu na Jersey . Jego zainteresowanie biologią pogłębiło się, gdy nauczyciel szkoły podstawowej przyniósł do swojej małej klasy mikroskop z kontynentalnej Anglii. Spędzał godziny patrząc przez mikroskop na pływające stworzenia w wodzie stawu, zdumiony tym, „co było w wodzie stawu lub jak wyglądały krawędzie podartego papieru”. Już jako nastolatek Steve Kay wiedział, że biologia będzie jego życiową pasją i zamierzał zrobić doktorat. Wiele lat później, kiedy jego matka zmarła na postępującą chorobę neuronu ruchowego w 2006 roku, Steve Kay był zmotywowany do zbadania mutanta myszy, którego współodkrył, który był modelem choroby, na którą cierpiała jego matka. Tak więc hołd złożony jego matce doprowadził do odkrycia genu Listerin, Ltn1, Ligaza ubikwitynowa E3 i jej wpływ na degenerację neuronów ruchowych i czuciowych.

Edukacja i zajęcia naukowe

W 1981 roku Steve Kay uzyskał tytuł licencjata z biochemii na Uniwersytecie w Bristolu w Wielkiej Brytanii. Przebywał tam w laboratorium Trevora Griffithsa i uzyskał doktorat w 1985 roku, badając regulację światła chlorofilu w roślinach. Kay dowiedziała się, że światło zmienia ekspresję genów, a zegar okołodobowy również codziennie reguluje transkrypcję . Później spędził ponad dwie dekady ścigając te zegary dobowe. Idąc za radą Griffithsa, Kay przeniosła się do Stanów Zjednoczonych i pracowała jako postdoc w Nam-Hai Chua laboratorium na Uniwersytecie Rockefellera. To właśnie w Nam-Hai Chua, pracując z innym doktorem podoktorskim o imieniu Ferenc Nagy, Kay natknęła się na odkrycie, że gen CAB wiążący chlorofil jest regulowany przez zegar dobowy. W 1989 roku Kay został powołany na swoje pierwsze stanowisko na wydziale jako adiunkt na Uniwersytecie Rockefellera . Tam współpracował z Michaelem W. Youngiem w celu zidentyfikowania homologów genu PER muchy , które nie istniały. Następnie Kay rozwinął świecący Arabidopsis thaliana rośliny do badań przesiewowych mutantów rytmu okołodobowego, z pomocą swojego ucznia Andrew Millara , a następnie zidentyfikował TOC1 , pierwszy gen zegarowy zidentyfikowany w roślinach.

Poruszał się kilka razy i został profesorem nadzwyczajnym na wydziale biologii na University of Virginia w 1996 roku, gdzie dołączył do NSF Center for Biological Timing. 4 lata później przeniósł się do The Scripps Research Institute w La Jolla w Kalifornii. Tam Kay współpracowała z Jeffreyem C. Hallem i odkryła mutanta kryptochromu u muszek owocowych, wykazując również, że geny zegarowe są rozmieszczone na całym ciele, co zostało uznane za jedno z 10 największych przełomów Science w 1997 roku. Kay współpracowała również z Joe Takahashim , aby zidentyfikować ZEGAR muchy gen i jego partnera wiążącego dBMAL1 i zakończyć pętlę sprzężenia zwrotnego transkrypcja-translacja u much w 1998 roku.

W 1999 roku Kay założył swoje drugie laboratorium w sąsiedztwie Instytutu Badawczego Scripps w Instytucie Genomiki Fundacji Badawczej Novartis, aby zainicjować nowe prace nad zegarem ssaków. On i jego kolega ze stopniem doktora, John B. Hogenesch , zdali sobie sprawę, że aby odkryć nowe geny zegarowe ssaków, należałoby wykorzystać wysokowydajne techniki genomiczne, które były wówczas opracowywane. W 2002 roku grupa Kay zidentyfikowała nowy fotoreceptor melanopsynę (Opn4) i jak to działało w połączeniu z wizualnymi fotoreceptorami. Praca Kay, wraz z innymi w tej dziedzinie, nad melanopsyną została uznana za jeden z 10 najważniejszych przełomów „Science” tego roku. Kay i Hogenesch współpracowali również z Takahashim , aby zdefiniować transkrypcję okołodobową ssaków i orkiestrację ekspresji genów na dużą skalę przez zegary okołodobowe w większości tkanek w całym ciele.

W 2001 roku Kay pełnił funkcję dyrektora Instytutu Chorób Dziecięcych i Zaniedbanych w Instytucie Badawczym Scripps. Pełnił tam również funkcję profesora i przewodniczącego w kolejnych latach. Oprócz doświadczeń akademickich, Kay założył również firmy biotechnologiczne, takie jak Phenomix Corporation w 2003 roku. W 2007 roku dr Kay został profesorem, a następnie dziekanem wydziału biologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego. Od 2012 do 2015 roku pełnił funkcję profesora i dziekana Dornsife College of Letters, Arts and Sciences na University of Southern California ( USC ).

We wrześniu 2015 roku został prezesem The Scripps Research Institute . W 2016 roku został ponownie powołany na University of Southern California ( USC ).

Wkład naukowy w rytmy okołodobowe

Rośliny

W 1985 roku Kay i jego współpracownicy odkryli, że gen Cab był pod kontrolą okołodobową w pszenicy i transgenicznych roślinach tytoniu podczas jego badań podoktoranckich. W 1991 roku Kay rozszerzył te badania na odpowiednią roślinę modelową, Arabidopsis thaliana i odkrył, że poziomy mRNA Cab są również pod kontrolą okołodobową u Arabidopsis . Następnie opracował fuzję Cab2: luc, fuzję otwartej ramki odczytu lucyferazy poniżej regionu promotora Cab2, jako marker do monitorowania fenotypu okołodobowego. Ten znacznik fuzji był szeroko stosowany w późniejszych badaniach i ogromnie przyczynił się do zrozumienia rytmu okołodobowego u Arabidopsis .

W oparciu o tę technologię fuzji Cab: luc, Kay stworzyła testy obrazowania lucyferazy do badań przesiewowych genetyki na dużą skalę i zidentyfikowała pierwszy krótkookresowy mutant genu TOC1 . Udowodniono , że TOC1 jest genem zegara rdzenia u Arabidopsis i został sklonowany przez laboratorium Kay po długim czasie . niniejsze rozporządzenie.

Kay zidentyfikowała ELF3, GI, Lux, CHE i PRR jako geny zegara rdzenia i zbadała ich rolę w pętli regulacji okołodobowej. Sprofilował również geny sterowane zegarem (ccg) u Arabidopsis za pomocą kilku technologii i zidentyfikował kluczowe szlaki czasowo kontrolowane przez zegar okołodobowy . Jego prace nad analizą funkcjonalną genów zegara rdzenia, a także ccg, z powodzeniem połączyły rytm okołodobowy z kontrolą rozwoju, jak sadzonka, wzrost i kwitnienie. Jego praca nad tymi genami zegara znacząco przyczyniła się do zrozumienia opartych na represji pętli regulacji zegara u roślin, które różnią się od tych u zwierząt, które składają się zarówno z elementów dodatnich, jak i ujemnych.

Kay odkrył mechanizm mierzenia czasu sezonowego i długości dnia oraz określania czasu kwitnienia Arabidopsis poprzez szlak GI/FKF1-CO-FT .

Kay znalazła dowody na to, że istnieje wiele szlaków fototransdukcji i przyczyniła się do odkrycia i analizy funkcjonalnej wielu fotoreceptorów , w tym fitochromu , kryptochromu , ZTL i LKP2 oraz ich roli w rytmach okołodobowych .

Muchy

Kay zastosowała pierwszą fuzję genu zegara, Per:luc, u Drosophila melanogaster , która umożliwia monitorowanie jej rytmu na poziomie pojedynczego zwierzęcia. Fuzja Per:luc pomogła mu również zrozumieć zależność fazową w mRNA i białka. Dalej udoskonalił matematyczną metodę bioluminescencji i skwantyfikował wyniki. W 1997 roku jego białka zielonej fluorescencji (GFP) oparte na promotorze Per zasugerowało, że Per jest szeroko wyrażany w całym ciele muchy w rytmiczny wzór, a wszystkie części ciała są zdolne do postrzegania światła. Jest to jeden z pierwszych dowodów na samopodtrzymujący się obwodowy zegar dobowy. W 1998 roku zaproponował translacyjny model transkrypcyjnej pętli sprzężenia zwrotnego zegara okołodobowego u muszek, analogicznie do innych laboratoriów, które zaproponowały ten sam model u ssaków i grzybów.

Kay odkryła, że ​​kryptochrom jest fotoreceptorem okołodobowym , który bezpośrednio oddziałuje i sekwestruje TIM w odpowiedzi na światło.

Kay przeprowadził jedną z pionierskich analiz mikromacierzy w celu zbadania genów kontrolowanych zegarem (ccg) i ujawnił specyficzną tkankowo naturę rytmów okołodobowych , analizując oddzielnie ccg głów i ciał.

myszy

Kay rozpoczął szeroko zakrojone badania na myszach w 1999 roku w Instytucie Genomiki Fundacji Badawczej Novartis , koncentrując się głównie na melanopsynie (Opn4) i fotoreceptorach wizualnych. To tutaj, przy użyciu technologii automatyzacji i genomiki na dużą skalę, Kay i współpracownicy odkryli, że zegar ssaków składa się z więcej niż jednej pętli sprzężenia zwrotnego.

W 2002 roku Kay i jego zespół byli w stanie wykazać rolę melanopsyny , światłoczułego fotopigmentu w komórkach zwojowych siatkówki, w wykrywaniu światła dla głównego oscylatora okołodobowego zlokalizowanego w jądrze nadskrzyżowaniowym (SCN) w podwzgórzu mózgu. Do porywania wymagana była zarówno melanopsyna , jak i wizualne fotoreceptory , takie jak pręciki i czopki . Jednak usunięcie każdego z nich z osobna nie spowodowało całkowitej ślepoty u myszy, ponieważ zachowały one niewzrokową fotorecepcję.

Laboratorium Kay wykorzystało enzym lucyferazę do zbadania ekspresji genu zegara w pojedynczych komórkach hodowlanych i ujawnił, że różne komórki, w tym komórki wątroby i fibroblasty, wykazują rytm okołodobowy . W miarę upływu czasu rytmy te stawały się coraz bardziej poza fazą, ponieważ lokalne oscylatory ulegały desynchronizacji, a każda komórka wyrażała własne tempo. W 2007 r. odkrycia te wykazały potrzebę zbadania fenotypów pojedynczych komórek wraz z zachowaniami eksperymentalnych mutantów zegara.

W 2009 roku, zainspirowany śmiertelną chorobą neuronu ruchowego swojej matki, Kay i kilku kolegów przeprowadzili badanie manipulujące białkiem ligazy ubikwitynowej Listerin na myszach, co doprowadziło do wniosku, że mutacje Listeryny powodują neurodegenerację.

ludzie

Badania Kay nad sieciami międzykomórkowymi mogą potencjalnie przyczynić się do terapii lekowych poprzez identyfikację związków, które wpływają na szlaki okołodobowe. Jego odkrycia i analizy tego ssaczego oscylatora przyczyniają się do naszego medycznego zrozumienia, w jaki sposób zegar kontroluje dalsze procesy i ma znaczenie kliniczne, ponieważ zaangażowane są różne choroby i procesy biologiczne, takie jak starzenie się, odpowiedź immunologiczna i metabolizm.

Na przykład cukrzyca i zegar okołodobowy mogą korelować na podstawie wyników okołodobowej ekspresji w wątrobie i wydzielania glukozy. Korzystając z okołodobowego ekranu fenotypowego z komórkami, Kay i zespół chronobiologów zidentyfikowali małą cząsteczkę, KL001 , która oddziałuje z kryptochromem , aby zapobiec degradacji zależnej od ubikwityny , co skutkuje dłuższym okresem dobowym. Stwierdzono, że stabilizacja kryptochromu za pośrednictwem KL001 (zarówno CRY1, jak i CRY2) powstrzymuje glukagon -aktywowana glukoneogeneza . Odkrycia te mogą potencjalnie pomóc w opracowaniu leków przeciwcukrzycowych opartych na cyklu okołodobowym.

Wykazano również, że zegary okołodobowe wpływają na leczenie raka, przy czym zakłócenie rytmu okołodobowego przyspiesza procesy, a czas podawania leków zależy od cyklu dobowego.

Stanowiska i zaszczyty

  • Wysoko cytowany naukowiec Thomson Reuters
  • Nagroda ASPB za Medal Martina Gibbsa
  • Członek AAAS
  • Członek Narodowej Akademii Nauk USA
  • Przełom naukowy roku 2002
  • Przełom naukowy roku 1998
  • Przełom naukowy roku 1997

Wybitne publikacje

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Steve_A._Kay&oldid=1132725256 ”