Ścieżka poliolowa
Szlak poliolowy to dwuetapowy proces przekształcający glukozę w fruktozę. Na tym szlaku glukoza ulega redukcji do sorbitolu, który następnie jest utleniany do fruktozy. Nazywa się go także szlakiem reduktazy sorbitolowo-aldozowej .
Szlak ten odgrywa rolę w powikłaniach cukrzycy , zwłaszcza w uszkodzeniach mikronaczyniowych siatkówki , nerek i nerwów .
Sorbitol nie może przenikać przez błony komórkowe , a gdy się gromadzi, powoduje stres osmotyczny w komórkach, wciągając wodę do tkanek niezależnych od insuliny.
Ścieżka
Komórki wykorzystują glukozę jako energię . Zwykle zachodzi to poprzez fosforylację przez enzym heksokinazę. Jednakże, jeśli obecne są duże ilości glukozy (jak w cukrzycy ), heksokinaza ulega nasyceniu i nadmiar glukozy przedostaje się do szlaku poliolowego , gdy reduktaza aldozowa redukuje ją do sorbitolu. Ta reakcja utlenia NADPH do NADP+ . Dehydrogenaza sorbitolu może następnie utlenić sorbitol do fruktozy , która wytwarza NADH z NAD+ . Heksokinaza może zawrócić cząsteczkę na szlak glikolizy poprzez fosforylację fruktozy z wytworzeniem fruktozo-6-fosforanu. Jednakże u niekontrolowanych diabetyków, którzy mają wysoki poziom glukozy we krwi – większy niż może obsłużyć szlak glikolizy – bilans masowy reakcji ostatecznie sprzyja wytwarzaniu sorbitolu.
Aktywacja szlaku poliolowego powoduje spadek zredukowanego NADPH i utlenionego NAD+; są to niezbędne kofaktory redoks w organizmie i w normalnych warunkach nie można ich stosować zamiennie. Zmniejszone stężenie tych NADPH prowadzi do zmniejszonej syntezy zredukowanego glutationu , tlenku azotu , mio-inozytolu i tauryny . Mio-inozytol jest szczególnie niezbędny do prawidłowego funkcjonowania nerwów. Sorbitol może również glikować azoty w białkach , takich jak kolagen , a produkty tych glikacji nazywane są AGE – końcowymi produktami zaawansowanej glikacji . Uważa się, że AGE powodują choroby w organizmie człowieka, w jednym z nich pośredniczy RAGE (receptor końcowych produktów zaawansowanej glikacji) i wywołana przez to reakcja zapalna. Można je zobaczyć w hemoglobiny A1C wykonywanych u znanych diabetyków w celu oceny poziomu kontroli glukozy.
Patologia
Podczas gdy większość komórek wymaga działania insuliny , aby glukoza mogła przedostać się do wnętrza komórki, komórki siatkówki , nerek i tkanek nerwowych są insulinoniezależne, zatem glukoza swobodnie przemieszcza się przez błonę komórkową , niezależnie od działania insuliny. Komórki będą normalnie wykorzystywać glukozę do wytwarzania energii, a glukoza niewykorzystana do celów energetycznych trafi do szlaku poliolowego. Kiedy poziom glukozy we krwi jest prawidłowy (około 100 mg/dl lub 5,5 mmol/l), ta zmiana nie powoduje problemów, ponieważ reduktaza aldozowa ma niskie powinowactwo do glukozy w normalnych warunkach stężenia .
W stanie hiperglikemii wzrasta powinowactwo reduktazy aldozowej do glukozy, powodując gromadzenie się dużej ilości sorbitolu i zużywając znacznie więcej NADPH , pozostawiając mniej NADPH dla innych procesów metabolizmu komórkowego . Ta zmiana powinowactwa oznacza aktywację szlaku. Ilość akumulującego się sorbitolu może jednak nie być wystarczająca do spowodowania osmotycznego napływu wody.
NADPH działa promując produkcję tlenku azotu i redukcję glutationu , a jego niedobór spowoduje niedobór glutationu. Niedobór glutationu, wrodzony lub nabyty, może prowadzić do hemolizy spowodowanej stresem oksydacyjnym . Tlenek azotu jest jednym z najważniejszych środków rozszerzających naczynia krwionośne. Dlatego NADPH zapobiega reaktywnych form tlenu i uszkadzaniu komórek.
Nadmierna aktywacja szlaku poliolowego zwiększa wewnątrzkomórkowe i zewnątrzkomórkowe stężenie sorbitolu, zwiększa stężenie reaktywnych form tlenu i zmniejsza stężenie tlenku azotu i glutationu. Każdy z tych braków równowagi może uszkodzić komórki; w cukrzycy jest ich kilka działających wspólnie. Nie ustalono jednoznacznie, że aktywacja szlaku poliolowego uszkadza układy mikronaczyniowe.
Dalsze referencje
- Ilustrowana biochemia Harpera (wydana przez LANGE)
- Biochemia medyczna Dinesha Puri (wydana przez ELSEVIER)