Zaawansowany produkt końcowy glikacji
Produkty końcowe zaawansowanej glikacji ( AGE ) to białka lub lipidy, które ulegają glikacji w wyniku ekspozycji na cukry. Są biomarkerem związanym ze starzeniem się i rozwojem lub pogorszeniem wielu chorób zwyrodnieniowych , takich jak cukrzyca , miażdżyca tętnic , przewlekła choroba nerek i choroba Alzheimera .
Źródła dietetyczne
Pokarmy pochodzenia zwierzęcego, które są bogate w tłuszcze i białka, są na ogół bogate w AGE i są podatne na dalsze tworzenie się AGE podczas gotowania. Jednak tylko AGE o niskiej masie cząsteczkowej są wchłaniane z pożywieniem, a wegetarianie mają wyższe ogólne stężenia AGE w porównaniu z niewegetarianami. Dlatego nie jest jasne, czy dietetyczne AGE przyczyniają się do chorób i starzenia się, czy też tylko endogenne AGE (te wytwarzane w organizmie) mają znaczenie. Nie zwalnia to diety od potencjalnie negatywnego wpływu na AGE, ale potencjalnie sugeruje, że dietetyczny AGE może zasługiwać na mniejszą uwagę niż inne aspekty diety, które prowadzą do podwyższonego cukru we krwi i powstawania AGE.
Efekty
AGE wpływają na prawie każdy typ komórek i cząsteczek w organizmie i uważa się, że są jednym z czynników starzenia się i niektórych chorób przewlekłych związanych z wiekiem. Uważa się również, że odgrywają rolę przyczynową w naczyniowych powikłaniach cukrzycy .
AGE powstają w pewnych stanach patologicznych, takich jak stres oksydacyjny spowodowany hiperglikemią u pacjentów z cukrzycą. AGE odgrywają również rolę mediatorów prozapalnych w cukrzycy ciążowej .
W kontekście chorób sercowo-naczyniowych AGE mogą indukować sieciowanie kolagenu , co może powodować sztywnienie naczyń i uwięzienie cząstek lipoprotein o małej gęstości (LDL) w ścianach tętnic. AGE mogą również powodować glikację LDL, co może sprzyjać jego utlenianiu. Utleniony LDL jest jednym z głównych czynników rozwoju miażdżycy. Wreszcie, AGE mogą wiązać się z RAGE (receptorem produktów końcowych zaawansowanej glikacji) i powodować stres oksydacyjny, jak również aktywację szlaków zapalnych w komórkach śródbłonka naczyń.
W innych chorobach
AGE są zaangażowane w chorobę Alzheimera, choroby sercowo-naczyniowe i udar. Mechanizm, za pomocą którego AGE wywołują uszkodzenia, polega na procesie zwanym sieciowaniem , który powoduje uszkodzenia wewnątrzkomórkowe i apoptozę. Tworzą fotosensybilizatory w soczewce krystalicznej, co ma wpływ na rozwój zaćmy. Zmniejszona funkcja mięśni jest również związana z AGE.
Patologia
AGE mają szereg skutków patologicznych , takich jak:
- Zwiększona przepuszczalność naczyń .
- Zwiększona sztywność tętnic
- Hamowanie rozszerzania naczyń przez zakłócanie tlenku azotu .
- Utleniający LDL .
- Komórki wiążące — w tym makrofagi , komórki śródbłonka i mezangialne — w celu wywołania wydzielania różnych cytokin .
- Zwiększony stres oksydacyjny .
- Poziomy hemoglobiny-AGE są podwyższone u osób z cukrzycą, a inne białka AGE wykazano w modelach eksperymentalnych, że gromadzą się z czasem, zwiększając się od 5-50 razy w okresach 5-20 tygodni w siatkówce, soczewce i korze nerkowej szczurów z cukrzycą. Zahamowanie powstawania AGE zmniejszyło zakres nefropatii u szczurów z cukrzycą. Dlatego substancje hamujące powstawanie AGE mogą ograniczać postęp choroby i oferować nowe narzędzia interwencji terapeutycznych w terapii chorób, w których pośredniczy AGE.
- AGE mają specyficzne receptory komórkowe; najlepiej scharakteryzowane są te zwane RAGE . Aktywacja komórkowego RAGE na śródbłonku, fagocytach jednojądrzastych i limfocytach wyzwala wytwarzanie wolnych rodników i ekspresję mediatorów genów zapalnych. Taki wzrost stresu oksydacyjnego prowadzi do aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB i sprzyja ekspresji genów regulowanych przez NF-κB, które są związane z miażdżycą tętnic.
Reaktywność
Białka są zwykle glikowane przez reszty lizyny . U ludzi histony w jądrze komórkowym są najbogatsze w lizynę i dlatego tworzą glikowane białko N(6)-karboksymetylolizyny (CML).
Receptor nazywany RAGE, od [ receptora produktów końcowych zaawansowanej glikacji gładkich komórkach , znajduje się na wielu komórkach, w tym śródbłonka które ] , mięśni , komórkach układu odpornościowego ? z tkanek, takich jak płuca, wątroba i nerki. [ potrzebne wyjaśnienie ] [ który? Receptor ten , wiążąc AGE, przyczynia się do przewlekłych chorób zapalnych związanych z wiekiem i cukrzycą, takich jak miażdżyca tętnic , astma , zapalenie stawów , zawał mięśnia sercowego , nefropatia , retinopatia , zapalenie przyzębia i neuropatia . Patogeneza procesu zakłada aktywację jądrowego czynnika kappa B ( NF-κB ) po związaniu AGE. NF-κB kontroluje kilka genów , które biorą udział w zapaleniu .
Luz
W klirensie lub szybkości, z jaką substancja jest usuwana lub usuwana z organizmu, stwierdzono, że proteoliza komórkowa AGE - rozpad białek - wytwarza peptydy AGE i „ addukty wolne od AGE ” (addukty AGE związane z pojedynczą grupą aminową kwasy ). Te ostatnie po uwolnieniu do osocza mogą być wydalane z moczem .
Niemniej jednak oporność białek macierzy zewnątrzkomórkowej na proteolizę sprawia, że produkty końcowe zaawansowanej glikacji są mniej podatne na eliminację. Podczas gdy wolne od AGE addukty są uwalniane bezpośrednio do moczu, peptydy AGE są endocytowane przez komórki nabłonkowe kanalików proksymalnych , a następnie degradowane przez układ endolizosomalny do produkcji aminokwasów AGE. Uważa się, że te kwasy są następnie zawracane do przestrzeni wewnętrznej nerki lub światła w celu wydalenia . Addukty wolne od AGE są główną postacią, przez którą AGE są wydalane z moczem, przy czym peptydy AGE występują w mniejszym stopniu, ale gromadzą się w osoczu pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.
Większe, pozakomórkowe białka AGE nie mogą przejść przez błonę podstawną ciałka nerkowego i muszą najpierw zostać zdegradowane do peptydów AGE i wolnych od AGE adduktów. W proces ten zaangażowane są makrofagi obwodowe , jak również sinusoidalne komórki śródbłonka wątroby i komórki Kupffera , chociaż kwestionowano rzeczywiste zaangażowanie wątroby.
Duże białka AGE, które nie mogą dostać się do torebki Bowmana , są zdolne do wiązania się z receptorami na komórkach śródbłonka i mezangialnych oraz z macierzą mezangialną. Aktywacja RAGE indukuje wytwarzanie różnych cytokin , w tym TNFβ , który pośredniczy w hamowaniu metaloproteinazy i zwiększa wytwarzanie macierzy mezangialnej, prowadząc do stwardnienia kłębuszków nerkowych i pogorszenia czynności nerek u pacjentów z niezwykle wysokim poziomem AGE.
Chociaż jest to jedyna forma odpowiednia do wydalania z moczem, produkty rozpadu AGE – czyli peptydy i wolne addukty – są bardziej agresywne niż białka AGE, z których pochodzą, i mogą utrwalać powiązane patologie u pacjentów z cukrzycą, nawet po ustąpieniu hiperglikemii . zostało opanowane.
Niektóre AGE mają wrodzoną zdolność katalitycznego utleniania, podczas gdy aktywacja oksydazy NAD(P)H poprzez aktywację RAGE i uszkodzenie białek mitochondrialnych prowadzące do dysfunkcji mitochondriów może również indukować stres oksydacyjny. Badanie in vitro z 2007 roku wykazało, że AGE mogą znacznie zwiększyć ekspresję mRNA TGF-β1, CTGF, Fn w komórkach NRK-49F poprzez wzmocnienie stresu oksydacyjnego i zasugerowało, że hamowanie stresu oksydacyjnego może leżeć u podstaw działania ekstraktu z miłorzębu japońskiego w nefropatii cukrzycowej . Autorzy zasugerowali, że terapia przeciwutleniająca może pomóc w zapobieganiu akumulacji AGE i wywołanym uszkodzeniom. Konieczny jest skuteczny klirens, a osoby cierpiące na AGE wzrastające z powodu dysfunkcji nerek mogą wymagać przeszczepu nerki.
U diabetyków, u których występuje zwiększona produkcja AGE, uszkodzenie nerek zmniejsza późniejsze usuwanie AGE z moczem, tworząc pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego, która zwiększa stopień uszkodzenia. W badaniu z 1997 r. osobom chorym na cukrzycę i zdrowym podawano jeden posiłek składający się z białka jaja (56 g białka), gotowanego ze 100 g fruktozy lub bez; nastąpił ponad 200-krotny wzrost immunoreaktywności AGE po posiłku z fruktozą.
Potencjalna terapia
AGE są przedmiotem ciągłych badań. Istnieją trzy podejścia terapeutyczne: zapobieganie powstawaniu AGE, przerywanie wiązań krzyżowych po ich utworzeniu oraz zapobieganie ich negatywnym skutkom.
Związki, które hamują powstawanie AGE w laboratorium obejmują witaminę C , agmatynę , benfotiaminę , pirydoksaminę , kwas alfa-liponowy , taurynę , pimagedynę , aspirynę , karnozynę , metforminę , pioglitazon i pentoksyfilinę . Wykazano, że aktywacja receptora TRPA-1 przez kwas liponowy lub kwas podokarpowy zmniejsza poziomy AGES poprzez zwiększenie detoksykacji metyloglioksalu, głównego prekursora kilku AGE.
Badania na szczurach i myszach wykazały, że naturalne fenole , takie jak resweratrol i kurkumina , mogą zapobiegać negatywnym skutkom AGE.
Związki, o których uważa się, że niszczą niektóre istniejące wiązania poprzeczne AGE, obejmują Alagebrium (i pokrewne ALT-462, ALT-486 i ALT-946) oraz bromek N-fenacylotiazoliowy . Jedno badanie in vitro wykazało, że kwas rozmarynowy przewyższa potencjał łamania AGE ALT-711.
Nie jest jednak znany środek, który mógłby rozłożyć najpowszechniejszy AGE, glukozę , która pojawia się 10 do 1000 razy częściej w tkankach ludzkich niż jakikolwiek inny sieciujący AGE.
Z drugiej strony niektóre substancje chemiczne, takie jak aminoguanidyna , mogą ograniczać powstawanie AGE poprzez reakcję z 3-dezoksyglukozonem .