TMEM106B

Identyfikatory
TMEM106B
	, białko transbłonowe 106B,
identyfikatory zewnętrzne HLD16
Lokalizacja genu ( człowiek )
Chr.
Koniec
Lokalizacja genu ( mysz )
Chr.
Koniec
Wzór ekspresji RNA
Ontologia genów
Funkcja molekularna
Komponent komórkowy
Proces biologiczny
	Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi
	Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka	Wyświetl/edytuj mysz

Białko transbłonowe 106B jest białkiem kodowanym przez gen TMEM106B . Znajduje się głównie w neuronach i oligodendrocytach w ośrodkowym układzie nerwowym, a jego lokalizacja subkomórkowa znajduje się w błonach lizosomalnych . TMEM106B pomaga ułatwiać ważne funkcje dla utrzymania zdrowego lizosomu, dlatego niektóre mutacje i polimorfizmy mogą prowadzić do problemów z prawidłową funkcją lizosomu. Lizosomy są odpowiedzialne za usuwanie źle sfałdowanych białek i innych zanieczyszczeń, a zatem odgrywają ważną rolę w neurodegeneracyjne , które są napędzane przez gromadzenie się różnych nieprawidłowo sfałdowanych białek i agregatów. Ze względu na jego wpływ na funkcje lizosomów, TMEM106B został zbadany i stwierdzono, że jest powiązany z wieloma chorobami neurodegeneracyjnymi.

Struktura

Gen

domeny TMEM106B; (1) luminalna domena c-końcowa oznaczająca lokalizację 5 miejsc glikozylacji (N145, N151, N164, N183 i N256), jak również miejsce polimorfizmu T185S, (2) domena transbłonowa i (3) cytozol domena n-końcowa.

U ludzi TMEM106B znajduje się na chromosomie 7 w pozycjach 12211270 - 12243367, w sumie 32097 par zasad. Gen zawiera 9 egzonów i może dać początek 2 różnym izoformom , T185 i S185, które są utworzone odpowiednio przez haplotypy ryzyka i ochronne .

Białko

TMEM106B składa się z 274 aminokwasów i ma masę cząsteczkową 31 kDa. Znajduje się w błonie lizosomu (białko transbłonowe) i ma najwyższą ekspresję w ośrodkowym układzie nerwowym, szczególnie w neuronach i oligodendrocytach. Białko można podzielić na 3 domeny; N-końcowa domena cytozolowa, domena transbłonowa i domena C-końcowa zawierająca pięć miejsc N-glikozylacji w świetle. Dokładny mechanizm przetwarzania proteolitycznego dla TMEM106B nie jest w pełni zrozumiałe, ale proteaza rozszczepia białko, które uwalnia domenę C-końcową do światła lizosomu i tworzy N-końcowy fragment na błonie lizosomalnej, który jest dalej rozszczepiany i przetwarzany przez inne proteazy. Mechanizmy stojące za proteolizą TMEM106B są interesujące, ponieważ uważa się, że jest to czynnik powodujący włókienek TMEM106B .

włókienka

TMEM106B może tworzyć włókienka amyloidowe w różnych chorobach neurodegeneracyjnych oraz u neurologicznie zdrowych osób, które zostały strukturalnie scharakteryzowane za pomocą Cryo-EM . Mogą składać się z pojedynczej struktury przypominającej pręt lub dubletu włókien tworzących skręconą wstęgę, w której zidentyfikowano kilka polimorfizmów; 4 single i 2 dublety. Nie stwierdzono wyraźnego związku między żadnym z polimorfizmów a chorobą. Struktura różnych polimorfizmów jest względnie konserwowana na N-końcu, rdzeniu, glikozylacji (N145, N151, N164 i N183) oraz wiązaniu dwusiarczkowym między C214 a C253 różnica w strukturze dotyczy głównie regionu C-końcowego.

Przykład singletowej struktury fibrylowej TMEM106B. Otrzymane z Protein Data Bank i wyrenderowane na Chimerze.
Przykład dubletowej struktury fibrylowej TMEM106B. Otrzymane z Protein Data Bank i wyrenderowane na Chimerze.

Funkcjonować

TMEM106B to transbłonowe białko lizosomalne , które bierze udział w kilku kluczowych funkcjach lizosomu. Lizosom jest organellą, która usuwa zanieczyszczenia i zbędne białka.

Lewy panel pokazuje funkcję TMEM106B, następuje pomyślne zakwaszenie lizosomu przez vATPazę, po którym następuje prawidłowe utworzenie lizosomu i właściwy transport lizosomu do mikrotubuli przez MAP6, a lizosom może podróżować w dół mikrotubuli z białkiem motorycznym. Prawy panel pokazuje dysfunkcję TMEM106B (nadekspresję), inaktywację vATPazy, a tym samym utratę zakwaszenia lizosomu, który tworzy duży, spęczniały lizosom, który wiąże się z MAP6 i nie jest uwalniany, co powoduje raczej gromadzenie się TMEM106B w nieodpowiednich obszarach niż udany transport w dół mikrotubuli. Ta figura została zaadaptowana z Root et al. (2021).

Rozmiar lizosomalny

Badania na liniach komórkowych wykazały, że nadmierna ekspresja TMEM106B prowadzi do większych lizosomów, co powoduje negatywną reakcję na stres w komórce i śmierć komórki. Uważa się, że rozmiar lizosomu może być częściowo zależny od pH i pomyślnego przemieszczania się, ponieważ problemy z którąkolwiek z tych funkcji prowadzą do grupowania się lizosomów i tworzenia dużych, obrzękniętych wakuoli.

Handel lizosomami

Zazwyczaj lizosomy są przemieszczane wzdłuż mikrotubuli przez białko motoryczne i zaobserwowano, że TMEM106B może odgrywać ważną rolę w tym procesie. W badaniach knock-out TMEM106B obserwuje się niewłaściwe skupienie lizosomów w jądrze i wykazano, że ten fenotyp można uratować poprzez ponowne wprowadzenie TMEM106B do systemu. Ponadto zaobserwowano, że nokaut TMEM106B u myszy prowadzi do zwiększonego transportu wstecznego lizosomów, powodując tworzenie się dużych wakuoli lizosomalnych na dystalnym końcu neuronów. Wykazano, że TMEM106B wchodzi w interakcje białko 6 związane z mikrotubulami (MAP6) i uważa się, że ta interakcja hamuje wsteczny transport lizosomów, pomagając w odpowiednim przemieszczaniu lizosomów lub niezdolności do transportu wzdłuż mikrotubuli przez białka motoryczne.

pH lizosomalne

Lizosomy mają zwykle kwaśne pH 4,5-5, utrzymanie tego jest bardzo ważne dla zdolności lizosomów do degradacji. ATPaza wakuolowa (vATPaza) utrzymuje kwaśne pH w lizosomach i wykazano, że TMEM106B oddziałuje z białkami pomocniczymi vATPazy. Gdy poziomy TMEM106B są zwiększone, obserwuje się zmniejszenie aktywności vATPazy i lizosom nie jest w stanie utrzymać kwaśnego środowiska.

Implikacje kliniczne

Otępienie czołowo-skroniowe

Podsumowanie SNP TMEM106B, które okazały się być związane z chorobami neurodegeneracyjnymi.

Otępienie czołowo-skroniowe (FTLD) jest trzecią najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną po AD i chorobie Parkinsona. U wielu pacjentów z FTLD występują agregaty zawierające TDP-43 , białko wiążące RNA . Badanie przeprowadzone na 515 FTLD-GRN z przypadkami inkluzji TDP-43, w tym 89 osób niosących patogenne mutacje w genie granuliny (GRN), znanej przyczyny rodzinnej FTLD-GRN, zidentyfikowało polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP), rs1990622, zlokalizowany 6,9 kilozasad poniżej genu TMEM106B (chromosom 7p21) jako sygnał obejmujący cały genom. Dalsze badania zidentyfikowały inne SNP, które są związane ze zwiększonym ryzykiem FTLD-GRN, rs1990621, rs1990620, rs1020004, rs6966915 i rs3173615. Oprócz zwiększonego ryzyka choroby, rs1990620 wiąże się z gorszym pogorszeniem funkcji poznawczych i zmniejszeniem rozmiaru mózgu (zwiększenie neurodegeneracji), a rs19906221 jest związany ze zmniejszoną proporcją neuronów.

Istnieją inne formy FTLD, które są definiowane przez ich patologię lub pierwotne mutacje genetyczne. Innym podzbiorem FTLD, który został oceniony pod kątem jego powiązania z TMEM106B , są te z mutacją C90RF72 (FTLD-C9ORF72). Stwierdzono, że dwa SNP wcześniej zidentyfikowane jako czynniki ryzyka dla FTLD-GRN, rs1990622 i rs3173615, są związane z FTLD-C90RF72. Główny allel tych SNP zidentyfikowano jako czynnik ryzyka, podczas gdy mniejszy allel okazał się ochronny.

Stwardnienie Zanikowe Boczne

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest chorobą neurodegeneracyjną, która powoduje postępującą utratę neuronów ruchowych kontrolujących ruch. Agregaty TDP-43 i mutacje C9ORF72 zostały zidentyfikowane jako ważne markery patologiczne i genetyczne, dlatego zbadano TMEM106B pod kątem potencjalnego związku z ALS. Co zaskakujące, nie było związku genotypu TMEM106B z ryzykiem choroby, ale wykazano, że mniejszy allel rs1990622 jest związany z zachowanym poznaniem.

Choroba Alzheimera

Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną charakteryzującą się pogorszeniem funkcji poznawczych i demencją. Stwierdzono, że polimorfizmy TMEM106B i APOE4 wchodzą w interakcje i zwiększają ryzyko AD. Niedawne badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS) wykazało, że zmiany genetyczne w TMEM106 są związane ze sporadyczną chorobą Alzheimera o późnym początku (LOAD) . Te genetyczne odmiany zmieniają szlaki degradacji nieprawidłowo sfałdowanego białka, przyczyniając się do akumulacji nieprawidłowo sfałdowanego β-amyloidu i tworzenia płytek.

Przewlekła traumatyczna encefalopatia

Przewlekła traumatyczna encefalopatia (CTE) jest neurodegeneracyjną tauopatią związaną z narażeniem na powtarzające się uderzenia głową. TMEM106B oceniano pod kątem jego związku z CTE, ponieważ zapalenie nerwów i patologia TDP-43 są częstymi cechami tej choroby. Odkryto, że SNP, rs3173615, a konkretnie mniejszy allel, jest powiązany z fenotypem ochronnym w przypadkach CTE, wykazując zmniejszone ufosforylowane tau i zmniejszone zapalenie nerwów, ale bez związku z patologią TDP-43.

Choroba Parkinsona

Choroba Parkinsona (PD) jest drugą najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną, która wpływa przede wszystkim na układ ruchowy, ale ma również unikalne objawy poznawcze. Ponieważ TMEM106B został powiązany z kilkoma chorobami neurodegeneracyjnymi, zbadano jego związek z PD i stwierdzono, że jest związany ze spadkiem funkcji poznawczych.

Tabela podsumowująca SNP TMEM106B i ich związek z chorobą neurodegeneracyjną. Tabela została zaadaptowana z Feng et al. (2021)
Choroba	SNP	Allel główny: allel drugorzędny	Fenotypy związane z SNP
FTLD-GRN	rs1990622 rs1990621 rs1990620 rs1020004 rs6966915 rs3173615	T: C C: G O: G O: G C: T C: G	Wszystkie główne allele związane ze zwiększonym ryzykiem Najistotniej powiązany SNP, rs1990622, główny allel zwiększa szanse o ~62%
FTLD-C9ORF72	rs1990622 rs3173615	T: C C: G	Główny allel związany ze zwiększonym ryzykiem rs1990622 główny allel zwiększa szanse o ~ 56% Mniejszy allel związany ze zmniejszonym ryzykiem rs1990622 mniejszy allel zmniejsza szanse o ~ 64%
ALS	rs1990622	T: C	Mniejszy allel związany z zachowanym poznaniem
OGŁOSZENIE	rs1990622 rs1990620 rs1595014	T: C O: G T: A	Główny allel zwiększa ryzyko u nosicieli APOE4
CTE	rs3173615	C: G	Mniejszy allel związany z ochronnym fenotypem Mniejszy allel zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju demencji o ~ 60%
PD	rs1990622	T: C	Główny allel związany z szybszym spadkiem funkcji poznawczych

Interakcje

Progranulina i Granulina

Progranulina (PGRN) to glikoproteina, która została zidentyfikowana jako inne ważne białko dla funkcji lizosomów w neuronach i mikrogleju, szczególnie podczas starzenia i chorób neurodegeneracyjnych. Ponieważ TMEM106B jest związany ze zwiększonym ryzykiem FTLD-GRN, zbadano go pod kątem jego związku z PGRN i stwierdzono, że allel ryzyka był związany z obniżonymi poziomami PGRN. Badania przeprowadzone in vitro i in vivo, zwiększające i zmniejszające poziomy TMEM106B, wykazały, że PGRN wydaje się być pośrednio modulowany przez TMEM106B poprzez wpływ na funkcje lizosomalne.

Cruchaga i wsp. przeanalizowali, czy warianty TMEM106B modyfikują poziomy GRN. Stwierdzono, że allel ryzyka rs1990622 był związany ze średnim spadkiem wieku zachorowania o 13 lat (P = 9,9 × 10-7 ⁾ i niższymi poziomami GRN w osoczu u obu zdrowych starszych osób dorosłych (P = 4 × ^10-4 ) i nosiciele mutacji GRN (P = 0,0027). Analiza bazy danych HapMap zidentyfikowała niesynonimiczny polimorfizm pojedynczego nukleotydu rs3173615 (p.T185S) w doskonałej nierównowadze sprzężeń z rs1990622, który reprezentuje wariant funkcjonalny kierujący asocjacją. Podsumowując, wyniki te wskazują, że związek rs1990622 z wiekiem na początku wyjaśnia częściowo szeroki zakres początku choroby wśród nosicieli mutacji GRN. Rs1990622 lub inny wariant nierównowagi sprzężeń może działać w sposób podobny do APOE w chorobie Alzheimera, zwiększając ryzyko choroby w populacji ogólnej i modyfikując AAO u nosicieli mutacji. Zmienność genetyczna w TMEM106B może wpływać na ryzyko FTLD-TDP poprzez modulowanie wydzielanych poziomów GRN.

ATPaza wakuolowa

vATPazy to pompy protonowe znajdujące się na błonach komórkowych, które są odpowiedzialne za zakwaszenie wielu organelli, w tym lizosomów. Wykazano, że wzrost poziomu TMEM106B prowadzi do nieprawidłowego zakwaszenia lizosomów poprzez jego interakcję z vATPazami. Uważa się, że ta interakcja jest spowodowana przez bezpośrednie wiązanie TMEM106B z podjednostką AP1 vATPazy.

Białko asocjacyjne mikrotubul 6

MAP6 to białko mikrotubul, które pomaga stabilizować mikrotubule i zapewnia przewodnictwo dla białek sygnałowych dla mikrotubul. TMEM106B wiąże się z C-końcem MAP6, co pomaga w transporcie lizosomu do mikrotubul. Wykazano, że przy podwyższonym poziomie TMEM106B dochodzi do nadmiernego wiązania się z MAP6, co upośledza transport lizosomu wzdłuż mikrotubuli i prowadzi do gromadzenia się obrzękniętych wakuoli w nieodpowiednich miejscach w komórce.

Dalsza lektura

Maruyama K, Sugano S (styczeń 1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA oligorybonukleotydami”. gen . 138 (1–2): 171–174. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (październik 1997). „Konstrukcja i charakterystyka biblioteki cDNA wzbogaconej o pełnej długości i wzbogaconej o koniec 5'”. gen . 200 (1–2): 149–156. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (listopad 2006). „Globalna, in vivo i specyficzna dla miejsca dynamika fosforylacji w sieciach sygnalizacyjnych” . komórka . 127 (3): 635–648. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .