Ting-Chao Chou

Ting-Chao Chou
Urodzić się ( 09.09.1938 ) 9 września 1938 (wiek 84)
Alma Mater


Kaohsiung Medical University School of Pharmacy (BS) Pharmacological Institute of National Taiwan University College of Medicine (MS) Yale University (Ph.D.) Johns Hopkins University School of Medicine (post doc)
Znany z
  • Równanie efektu mediany, ujednolicona teoria prawa masowego działania
  • Wskaźnik kombinacji [CI] definiuje synergizm (CI<1), efekt addytywny (CI=1) i antagonizm (CI>1) za pomocą symulacji komputerowych z użyciem Compusyn, CalcuSyn
  • Wskaźnik redukcji dawki (DRI), znormalizowany izobologram i poligonogram
  • Econo-Green Bio-badania i rozwój
  • Ilościowa bioinformatyka
  • Fludelon, Izo-oksazol-Fludelon, Panaksytriole, Ardeeminy
  • Ilustracja starożytnej filozofii chińskiej z nowoczesnymi naukami
Kariera naukowa
Pola Biologia teoretyczna , farmakologia , badania nad rakiem
Instytucje Yale , Johns Hopkins , Cornell Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Ting-Chao Chou (ur. 1938 na Tajwanie, chińskie imię: 周廷潮) to chińsko-amerykański biolog teoretyczny, farmakolog, badacz raka i wynalazca. Jego 353 prace naukowe były cytowane 40 108 razy w ponad 1469 czasopismach biomedycznych na dzień 15 października 2022 r. Wyprowadził równanie efektu mediany (MEE) z fizyko-chemicznej zasady prawa działania mas i wprowadził medianę- wykres efektu w 1976 r. Wraz z Paulem Talalayem z Johns Hopkins University School of Medicine wyprowadził równanie wskaźnika kombinacji (CIE) dla interakcji wielu leków i wprowadził koncepcję wskaźnika kombinacji (CI) do ilościowej definicji synergizmu (CI < 1), efekt addytywny (CI=1) i antagonizm (CI>1) za pomocą symulacji komputerowych. Ten artykuł otrzymał 7731 cytowań na całym świecie w szerokim spektrum czasopism. Ponieważ wszystkie warunki MEE i CIE są bezwymiarowymi współczynnikami względności, można je ogólnie stosować niezależnie od in vitro, na zwierzętach iw badaniach klinicznych lub stanach fizycznych, co skutkuje eko-zielonymi badaniami biologicznymi oraz oceną i biorozwojem nowych leków. Ta zintegrowana teoria i algorytmy pozwalają na prowadzenie niewielkiej liczby punktów dawek, ochronę zwierząt laboratoryjnych i zmniejszenie liczby pacjentów w badaniach klinicznych. W konsekwencji pozwala to zaoszczędzić czas, koszty i zasoby, a także zwiększyć wydajność i opłacalność w badaniach medycznych, farmaceutycznych i opracowywaniu nowych leków dzięki zautomatyzowanej symulacji komputerowej. Wraz ze współpracownikami TC Chou jest wynalazcą/współtwórcą 40 amerykańskich patentów, głównie dotyczących środków przeciwnowotworowych. Został wprowadzony do Johns Hopkins Society of Scholars w 2019 roku.

Biografia

Chou urodził się 9 września 1938 roku w Changgangling Village, Hukou Township , hrabstwo Hsinchu , jako syn Chao-Yun Chou i Sheng-Mei Chen.

Pochodzenie

Jego miejscem urodzenia na Tajwanie jest rodowa sala rodziny Chou z dużymi insygniami pośrodku „濓溪第:” (miejsce Lianxi), „汝南堂” (Rue-nan Tarn), wymieniające drzewo genealogiczne od 298 lat. „Chou (Zhou) Lianxi” to pośmiertne imię Chou Tun-i. Chou Tun-i (1017-1073) (周敦頤) był neokonfucjańskim filozofem i kosmologiem z północnej dynastii Song. Jego krótki esej O chwaleniu kwiatu lotosu (愛蓮說) był recytowany przez setki milionów dzieci w wieku szkolnym, odkąd został wybrany w standardowym podręczniku do szkół średnich zarówno w Chinach kontynentalnych, jak i na Tajwanie. TC Chou jest potomkiem ósmego pokolenia strumienia Hakka, który przeniósł się z Zhaozhou w Guangdong na Tajwan w pierwszym roku panowania cesarza Yongzheng z dynastii Ching w 1723 roku.

Edukacja

Pod rządami Japonii na Tajwanie w latach 1895–1945 rodzina Chou założyła prywatną szkołę rodzinną, w której nauczano chińskich znaków i klasyki. Jego ojciec był nauczycielem. Po śmierci ojca owdowiała matka wysłała go do szkoły podstawowej powiązanej z Hsin-Chu Normal School, z trzygodzinnymi codziennymi dojazdami w obie strony w szóstej klasie. Po ukończeniu tajwańskiej prowincjonalnej szkoły średniej Hsinchu wstąpił na Uniwersytet Medyczny w Kaohsiung na kierunku nauk farmaceutycznych, który ukończył z wyróżnieniem. Został przyjęty przez Instytut Farmakologiczny Narodowego Uniwersytetu Tajwańskiego College of Medicine i uzyskał tytuł magistra pod opieką Chen-Yuan Lee, dyrektora instytutu i dziekana Szkoły Medycznej. W 1965 roku otrzymał pełne stypendium na Uniwersytecie Yale , gdzie poświęcił się matematycznym aspektom biologii ilościowej . Otrzymał stopień doktora. dyplom z wyróżnieniem. Odbył staż podoktorski w Johns Hopkins University School of Medicine pod przewodnictwem przewodniczącego Wydziału Farmakologii Paula Talalaya w latach 1970–1972.

W 1972 roku dołączył do Laboratorium Farmakologii w Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) w Nowym Jorku jako adiunkt, powiązany z Cornell University Absolwent Szkoły Nauk Medycznych. Został członkiem i profesorem w 1988 r. Po 40 latach pracy w MSKCC przeszedł na emeryturę 1 czerwca 2013 r. Z Dyrektora Głównego Laboratorium Farmakologii Przedklinicznej Programu Farmakologii Molekularnej i Chemii MSKCC i założył PD Science LLC w 2013 r. w Paramus, New Jersey, w celu promowania teorii i zastosowań biodynamiki, farmakodynamiki, wskaźnika kombinacji i bioinformatyki opartej na MAL.

Wskaźniki publikacji i cytowań

Recenzowane artykuły

353 publikacje TC Chou są wymienione w Web of Science . Z recenzowanych artykułów cytowano 40 108 artykułów naukowych opublikowanych w ponad 1469 czasopismach biomedycznych na dzień 14 października 2022 r. Pan Chou ma indeks H równy 75 i indeks i10 równy 285.

Inne publikacje

Wynalazca/współtwórca 40 patentów amerykańskich.

Teoria, algorytm i definicja

Równanie efektu mediany

Równanie efektu mediany (MEE) prawa działania masy (MAL) zostało dostarczone przez Chou w 1976 r. Poprzez wyprowadzenie ponad 300 równań szybkości dynamiki enzymów, analizę wzorców, analizę kombinacji, a następnie indukcję matematyczną i dedukcję.

Stosunek względności frakcji dotkniętej (fa) do frakcji nienaruszonej (fu) jest równy dawce (D) vs mediana dawki skutkującej (Dm) do m-tej potęgi, gdzie Dm oznacza moc, a m oznacza sigmodyczność ( kształt) krzywej dawka-skutek. To równanie efektu mediany, tj. gdzie fa + fu = 1, jest ujednoliconą postacią równania Michaelisa-Mentena dla nasycenia substratem enzymatycznym, równania Hilla dla zajętości liganda przy wysokim rzędzie, równania Hendersona-Hasselbalcha dla jonizacji pH i równania Scatcharda dla wiązania receptora. Zatem w połowie dotknięty (Dm) jest równoważny półnasyconemu (Km), w połowie zajętemu (K), w połowie zjonizowanemu (pK) oraz w połowie związanemu i w połowie wolnemu (Kd). MEE jest najprostszą możliwą formą dla wszystkich powyższych równań w biochemii i biofizyce. „Mediana” jest wspólnym ogniwem dla interakcji pojedynczego i wielu ligandów oraz uniwersalnym punktem odniesienia dla dynamiki pierwszego i wyższego rzędu.

Wykres efektu mediany

Chou wprowadził również w 1976 r. Wykres efektu mediany, który jest wykresem log (D) vs log [(fa) / (1-fa)] lub log [(fa) / (fu)] daje linię prostą z nachylenie (m) i punkt przecięcia logarytmu x (Dm), gdzie Dm jest równy antylogarytmowi punktu przecięcia z osią x. Ta wyjątkowa teoria jest prawdziwa dla wszystkich krzywych dawka-skutek, które są zgodne z fizyko-chemiczną zasadą prawa działania mas, dla wszystkich bytów, niezależnie od dynamiki pierwszego lub wyższego rzędu, niezależnie od jednostki lub mechanizmu działania. MEE jest uzyskiwany na podstawie analizy systemowej z wykorzystaniem kinetyki enzymów oraz indukcji i dedukcji matematycznych, w których setki indywidualnych równań specyficznych dla mechanizmu są redukowane do jednego ogólnego równania. Zarówno lewa, jak i prawa strona MEE to bezwymiarowy współczynnik względności. Po określeniu m i Dm określa się pełną krzywą dawka-skutek. Ponieważ wykres mediany efektu daje proste linie, teoretyczne minimum tylko dwóch punktów danych pozwala na narysowanie pełnej krzywej dawka-skutek. To fundamentalne odkrycie przeczy powszechnemu przekonaniu, że dwa punkty danych nie mogą narysować zdefiniowanej krzywej efektu-skutku, ponieważ algorytm MAL dodaje dwa punkty domyślne: czy zero i Dm jako uniwersalny punkt odniesienia. Głównym znaczeniem MEE jest zapośredniczenie, że „Dawka” i „Efekt” lub „Masa” i „Funkcja” są wymienne. Ujednolicone podejście „odgórne” oparte na ogólnej teorii MAL [MAL-BD/PD/CI/BI] jest przeciwieństwem, a jednocześnie komplementarną alternatywą dla tradycyjnego podejścia „oddolnego” opartego na szczegółowych obserwacjach/statystykach w badaniach naukowych i rozwój.

Twierdzenie o indeksie kombinowanym

Koncepcja wskaźnika kombinacji (CI) została wprowadzona przez Chou TC i Talalay P. w 1984 r. Wyprowadzone równanie wskaźnika kombinacji dla dwóch leków to:

Gdzie (Dx) 1 oznacza (D) 1 „sam”, który hamuje system x%, a (Dx) 2 oznacza (D) 2 „sam”, który hamuje system x%, podczas gdy w liczniku (D) 1 + (D) 2 , „w kombinacji” również hamują x%. Zauważ, że mianowniki dwóch ostatnich wyrazów są wyrażeniem MEE. Wartość CI określa ilościowo synergizm (CI<1), efekt addytywny (CI=1) i antagonizm (CI>1).

Indeks kombinacji Działka

W oparciu o powyższe algorytmy MEE i CI, za pomocą symulacji komputerowej (np. oprogramowanie CompuSyn lub CalcuSyn, www. Combosyn.com, do pobrania za darmo) można określić wykres wartości CI przy różnych poziomach efektu (fa). Wprowadzając do komputera serię „dawek (D) i efektów (fa)” dla każdego leku osobno i ich kombinacji, oprogramowanie automatycznie symuluje wartości CI przy różnych poziomach fa w ciągu kilku sekund, w oparciu o algorytm CI. Wykres ten jest również nazywany wykresem Fa-CI lub wykresem Chou-Talalay. W zależności od projektu eksperymentu, mieszaniny kombinowane mogą mieć stały stosunek lub niestały stosunek. Wyprowadzono również równania CI dla trzech lub więcej kombinacji leków, które można poddać symulacji komputerowej.

Twierdzenie CI jest opracowywane dla leków (lub jednostek efektorowych) niezależnie od mechanizmu działania i niezależnie od dynamicznych rzędów i / lub jednostek każdego leku w kombinacji. Metoda została zastosowana w połączeniu leków przeciwnowotworowych, środków przeciw HIV, napromieniania lekami i tradycyjnych chińskich leków ziołowych. 16 marca 2016 r. wydawca/globalna witryna internetowa Elsevier opublikował komunikat prasowy, w którym wskazano, że „Papier Chou & Talalay z 1984 r. przechodzi do historii”.

izobologramy

Idea izobologramu, czyli krzywej jednakowo-skutecznej dla różnych stężeń lub dawek dwóch leków, znana jest od stulecia. Jednak dopiero do 1984 r. formalne wyprowadzenie jego równania w postaci ogólnej wprowadzili Chou i Talalay. Równanie izobolowe jest tylko szczególnym przypadkiem równania CI. W ten sposób zautomatyzowana, skomputeryzowana konstrukcja klasycznego izobologramu (przy kombinacjach o stałym stosunku) lub znormalizowanego izobologramu (przy kombinacji o innym stosunku) może być wykonana w kilka sekund za pomocą oprogramowania CompuSyn. Ponadto metodę izobolową można teraz modyfikować dla trzech lub więcej kombinacji leków. Zarówno wykres Fa-CI, jak i izobologram dają identyczne wnioski dotyczące synergizmu lub antagonizmu. Wykres Fa-CI jest zorientowany na efekt, podczas gdy izobol jest zorientowany na dawkę. Obie grafiki można uznać za dwie strony tej samej monety. Jednak wykres Fa-CI jest wizualnie wygodniejszy w użyciu niż izobologram, ponieważ można uniknąć zagęszczenia punktów danych w izobologramie przy różnych poziomach efektu.

Wskaźnik redukcji dawki (DRI)

DRI jest miarą tego, o ile razy można zmniejszyć dawkę każdego leku w kombinacji synergistycznej, przy danym poziomie efektu, w porównaniu z dawkami każdego leku osobno. Odwrócone terminy w równaniu CI to DRI dla odpowiednich poszczególnych leków w kombinacji. Zmniejszona dawka, która zmniejszy toksyczność przy zwiększonym działaniu, doprowadziłaby do korzystnych konsekwencji klinicznych. Algorytm i skomputeryzowana symulacja wykresu DRI przy różnych poziomach efektu (tj. wykres Fa-DRI lub wykres Chou-Martin) są dostępne przy użyciu oprogramowania CompuSyn. DRI=1 wskazuje na brak redukcji dawki, podczas gdy DRI>1 i <1 wskazują odpowiednio na korzystną i niekorzystną redukcję dawki.

Poligonogram

Korzystając z łatwego określania CI, TC Chou i J. Chou w 1998 roku wprowadzili nową prostą reprezentację graficzną trzech lub więcej kombinacji leków. Ta metoda umożliwia kontrolę wzrokową kombinacji dwóch do n w tej samej okrągłej ramce które można wykorzystać do przewidywania wiarygodnej półilościowej prognozy tego, co stanie się przy większej liczbie kombinacji leków, tworząc małą liczbę kombinacji leków. Używając grubych czerwonych linii ciągłych reprezentujących silny synergizm i mocno niebieskich linii przerywanych reprezentujących silny antagonizm oraz cieńszych linii ciągłych lub przerywanych dla słabszych interakcji, można ustanowić system stopniowania. Łatwo jest uzyskać ogólne perspektywy planowania projektu koktajlu wielu kombinacji leków. Grafika poligonogramu dla pięciu leków przeciwnowotworowych o różnych mechanizmach działania została przedstawiona na okładce wydania Integrative Biology z maja 2011 r., wydawanego przez Royal Society of Chemistry, Cambridge UK.

Zastosowania teorii

Z równaniem efektu mediany jako ujednoliconą teorią prawa działania mas i jego kombinacją twierdzenia o indeksie dla wielu interakcji efektorowych, algorytmy te mogą być stosowane do praktycznie wszystkich aspektów biologii ilościowej i nauk medycznych, jak pokazano w ponad 1469 różnych biomedycznych czasopisma. Konwencjonalne podejście do analizy dawka-skutek w minionych stuleciach wykorzystywało liczne punkty danych do narysowania empirycznej krzywej dawka-skutek, aby jak najlepiej dopasować dostępne dane za pomocą regresji najmniejszych kwadratów lub innych środków statystycznych. To stare podejście opiera się na założeniu, że relacje dawki i skutku są zdarzeniami losowymi. Z kolei teoria MEE polega na użyciu niewielkiej liczby (zwykle 3–7) punktów danych w celu dopasowania prawa działania masowego w celu uzyskania jego parametrów (tj. m, Dm i r) oraz powiązania wszystkich krzywych dawka-efekt zautomatyzowany wykres efektu mediany. Doprowadziło to do „teorii minimum dwóch punktów danych” w celu łatwego zdefiniowania krzywej dawka-efekt za pomocą parametrów m i Dm.

Eko-zielone badania biologiczne

Teoria punktów danych o co najmniej dwóch dawkach

Odkrycie, że wszystkie krzywe dawka-skutek oparte na prawie działania masowego można przekształcić w linie proste z wykresem mediany efektu, prowadzi do teorii, że do zdefiniowania całej krzywej dawka-skutek wymagane są teoretyczne minimum dwóch punktów danych. W połączeniu z zasadą efektu mediany prawa działania masowego, wspomniane punkty „dwóch danych” w rzeczywistości mają trzeci punkt danych przy dawce zero. Ponadto dawka efektu medianowego (Dm) jest czwartym punktem, który służy jako uniwersalny punkt odniesienia i wspólny łącznik do wszystkich rzędów dynamicznych. TC Chou nie rozważał wykorzystania tylko dwóch punktów danych do eksperymentów ze względu na fakt, że wymaga to bardzo dokładnych pomiarów i małej zmienności dla wysokich wartości r. Ta teoria akcji masowych prowadzi do zielonej rewolucji w badaniach biomedycznych oraz w opracowywaniu skutecznych i wydajnych leków, co przejawia się w laboratorium Chou i gdzie indziej, w badaniach na zwierzętach i próbach klinicznych.

Oprogramowanie komputerowe i narzędzia

Główne zastosowania kombinacji leków są przeciw najstraszniejszym chorobom, takim jak rak i AIDS, jak wskazano w wskaźnikach cytowań. Szerokie zastosowanie obejmuje kombinację leku i promieniowania, kombinację insektycydów i kombinacje różnych modalności efektorów w różnych proporcjach kombinacji, harmonogramach i schematach. Dla pojedynczej jednostki lub leku oblicza parametry działania masy, takie jak wartości Dm (IC50, ED50, LD50, ICx, EDx i LDx itp.), wartości m (kształt krzywych dawka-efekt i rzędy dynamiczne) za pomocą skomputeryzowanej automatyzacji .

Inne zastosowania obejmują: (i) ocenę ryzyka związanego z czynnikami rakotwórczymi, substancjami toksycznymi i promieniowaniem przy niskich dawkach, pojedynczo lub łącznie w celu ochrony środowiska; (ii) Wykorzystanie insektycydów w rolnictwie i interakcja czynników środowiskowych; (iii) Analiza topologiczna miejsca wiązania receptora pod kątem wyłączności i konkurencyjności; (iv) obliczenie Ki z IC50; (v) ochrona zwierząt laboratoryjnych w badaniach; oraz (vi) Efektywne projektowanie badań klinicznych kombinacji leków z wykorzystaniem niewielkiej liczby pacjentów, a tym samym zmniejszenie czasu i kosztów.

Patenty

Patenty amerykańskie: Współpraca farmakologów z chemikami organicznymi oraz zastosowanie zasady prawa akcji masowych zaowocowało 40 patentami amerykańskimi, z których jeden dotyczy wynalazcy.

Niektóre patenty o obiecujących właściwościach użytkowych są wybierane do międzynarodowych zgłoszeń patentowych. Obejmują one syntetyczne mikrotubule ukierunkowane na związki epotilonowe przeciwko guzom litym i białaczkom, takie jak Fludelon i Izo-oksazol-Fludelon; Środki immunosupresyjne do przeszczepów narządów, takie jak ardeeminy i ningaliny, oraz syntetyczne panaksytriole cytoochronne (inspirowane żeń-szeniem chińskim/koreańskim) w celu zmniejszenia toksyczności wywołanej chemioterapią, takiej jak utrata masy ciała, neuropatia obwodowa, łysienie i śmierć, oraz złagodzenie promieniowania- indukowane toksyczności.

Ilustracja starożytnej filozofii

Algorytmy równania efektu mediany i twierdzenia o indeksie kombinowanym fizykochemicznej zasady działania mas oraz ich symulacja komputerowa oferują nową interpretację/ilustrację starożytnej filozofii chińskiej. To objawienie korespondencji i komplementarności zostało zaprezentowane lub opublikowane na następujących głównych krajowych lub międzynarodowych kongresach, konferencjach, forach lub sympozjach filozoficznych: (i) Doroczne spotkanie American Philosophical Association East, Baltimore, MD 12/28/2007; (ii) Światowy Kongres Filozoficzny, Seul, Korea 8.3.2008; (iii) Szkoła Przyrodnicza i Wydział Filozofii Uniwersytetu Pekińskiego, Pekin, Chiny 24.10.2008; (iv) 16th International Conference of Chinese Philosophy sponsorowana przez International Society of Chinese Philosophy, Tajpej, Tajwan 7.08-15.2009; (v) 13 Światowy Kongres Yijing, Wuxi, Chiny 14.06.2010; (vi) 7. Międzynarodowe Forum Rozwoju Tradycyjnej Medycyny Chińskiej, Tianjin, Chiny 21.09-23.2011; (vii) Bio-IT World Europe Bio Informatics 2011, Hanower, Niemcy 10/11-13/2011.

• Konfucjańska doktryna średniej (I-III, VII): Mediana jest uniwersalnym ogniwem

• Harmonia i taoizm (v, vi, vii): Harmonia to czysty brak współzawodnictwa

• Wuji er Taiji i Wu-Hsin (i, ii, v, vi): Dynamika materiału i równowaga

• Fu Xi Ba Gua (ii, iii, v): Byt, czas, przestrzeń, wektor, porządek i dynamika

Inne publikacje

1. Książki i inne strony internetowe

2. Ujednolicona teoria

3. Econo-Green Bio-badania i oprogramowanie komputerowe

4. 40 patentów amerykańskich

Linki zewnętrzne