Transgeneracyjne dziedziczenie stresu

Transgeneracyjne dziedziczenie stresu to przenoszenie niekorzystnych skutków narażenia na stres u rodziców na ich potomstwo poprzez mechanizmy epigenetyczne .

Zmiany epigenetyczne wywołane stresem, szczególnie w genach, które wpływają na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), utrzymują się w przyszłych pokoleniach, negatywnie wpływając na zdolność potomstwa do przystosowania się do stresu. Wczesne doświadczenia życiowe, nawet po usunięciu pokoleń, mogą powodować trwałe epigenetyczne modyfikacje DNA, powodujące zmiany w ekspresji genów , funkcji hormonalnej i metabolizmie . Te dziedziczne modyfikacje epigenetyczne obejmują metylację DNA promotora regiony genów, które wpływają na wrażliwość na stres.

Mechanizm

Modyfikacja epigenetyczna w odpowiedzi na stres skutkuje zmianami molekularnymi i genetycznymi, które z kolei skutkują niewłaściwą regulacją lub wyciszeniem genów. Heterochromatyna jest białkiem, które epigenetycznie kontroluje wyciszanie tych genów. Na przykład epigenetyczne modyfikacje genu BDNF (mózgowy czynnik neurotroficzny), a także dATF-2, w wyniku stresu, mogą zostać przekazane potomstwu. Przewlekły zmienny stres indukuje modyfikacje ekspresji genów podwzgórza potomstwa, w tym podwyższone metylacji promotora BDNF w hipokampie . Ta metylacja wystąpi również w heterochromatynie, powodując przekazanie rozerwanej heterochromatyny dziecku. Separacja matek i maltretowanie matek po urodzeniu również zwiększają metylację DNA w regionach regulatorowych genów BDNF w korze przedczołowej i hipokampie, co prowadzi do potencjalnej podatności na stres w przyszłych pokoleniach.

Stres może również powodować dziedziczne zmiany metylacji DNA w regionach promotorowych receptora estrogenowego alfa (ERα), receptora glukokortykoidowego (GR) i receptora mineralokortykoidowego (MR). Zmiany te prowadzą do zmienionej ekspresji tych genów u potomstwa, co z kolei prowadzi do zmniejszenia tolerancji na stres.

Stres i oś HPA

Regulacja genów w odniesieniu do osi HPA jest związana z międzypokoleniowymi skutkami stresu. Na przykład ekspozycja na prenatalny stres środowiskowy zmienia receptora glukokortykoidowego , funkcję genu i przyszłą reakcję na stres w pokoleniach F1 i F2. Opieka nad matką również przyczynia się do modyfikacji epigenetycznych związanych z HPA. Epigenetyczne przeprogramowanie ekspresji genów zmienia reakcję na stres u potomstwa w późniejszym okresie życia, gdy jest narażone na zmniejszoną opiekę matki. Nieuważne macierzyństwo doprowadziło do zwiększonego poziomu znaczników metylowych genów w porównaniu z uważnymi matkami. Samice potomstwa matek o niskim poziomie lizania i pielęgnacji mają zmniejszoną metylację promotora i zwiększoną acetylację histonów, co prowadzi do zwiększonej ekspresji receptora glukokortykoidowego. Modyfikacje epigenetyczne w wyniku braku opieki matczynej prowadzą do zmniejszenia receptora estrogenowego alfa , ze względu na zwiększoną metylację promotora genu.

Badania na zwierzętach

Dziedziczenie stresu ojcowskiego

Ponieważ potomstwo gryzoni jest wychowywane przez jednego rodzica i nie ma bezpośredniego kontaktu z ojcami, potomstwo zestresowanych samców gryzoni stanowi dobry model międzypokoleniowego dziedziczenia stresu. Bezpośrednie wstrzyknięcie RNA plemników do oocytów typu dzikiego skutkuje powtarzalnymi modyfikacjami związanymi ze stresem. Małe niekodujące RNA mogą służyć jako potencjalny mechanizm zmian genetycznych związanych ze stresem u potomstwa. Mysie modele narażenia na traumatyczny stres we wczesnym okresie życia skutkują modyfikacjami mikroRNA i późniejszymi różnicami w ekspresji genów i funkcjach metabolicznych. Efekt ten był powtarzalny przez wstrzyknięcie RNA plemników, co prowadziło do podobnych modyfikacji genów w przyszłych pokoleniach. Nowatorstwo tych badań sugeruje bezpośrednie mechanizmy zdolne do zmiany epigenetyki przez czynniki związane ze stresem.

Efekty fenotypowe

Wczesne doświadczenia życiowe i czynniki środowiskowe mogą prowadzić do modyfikacji epigenetycznych w określonych loci genów, co prowadzi do zmiany plastyczności , funkcji i późniejszego zachowania neuronów . Przebudowa chromatyny u potomstwa gryzoni i zmieniona ekspresja genów w obszarach limbicznych mózgu, które mogą przyczyniać się do depresji, stresu i zaburzeń lękowych w przyszłych pokoleniach. Różnice w opiece nad matką, takie jak lizanie i pielęgnacja matki, wskazują na zmniejszoną reaktywność osi HPA w kolejnych pokoleniach. Takie modyfikacje osi HPA prowadzą do zmniejszenia zachowań lękowych w wieku dorosłym i zwiększenia poziomów receptorów glukokortykoidowych, co prowadzi do negatywnego sprzężenia zwrotnego na reaktywność HPA i dalszych modyfikacji behawioralnych. Modele separacji matek u gryzoni ujawniają również zwiększone zachowania depresyjne u potomstwa, zmniejszone zdolności radzenia sobie ze stresem i zmiany w metylacji DNA.

Dziedziczenie stresu u ludzi

Modele ludzkie ilustrujące międzypokoleniowe skutki stresu są ograniczone ze względu na stosunkowo nową eksplorację tematu epigenetyki, a także długie okresy obserwacji wymagane w badaniach wielopokoleniowych. Kilka modeli zbadało jednak rolę dziedziczenia epigenetycznego i międzypokoleniowych skutków stresu. Stres międzypokoleniowy u ludzi, podobnie jak w modelach zwierzęcych, wywołuje efekty wpływające na zachowania społeczne, sukces reprodukcyjny, zdolności poznawcze i reakcję na stres. Podobnie jak w przypadku modeli zwierzęcych, badania na ludziach dotyczyły molekularnej roli epigenetyki i dziedziczenia międzypokoleniowego w odniesieniu do układu HPA. Wpływy prenatalne, takie jak stres emocjonalny, deprawacja żywieniowa, ekspozycja na toksyny, niedotlenienie , zwiększona aktywność HPA matki i poziom kortyzolu mogą aktywować lub wpływać na aktywność osi HPA potomstwa, pomimo bariery łożyskowej.

Wrażliwość biologiczną i zmiany osi HPA można zaobserwować po programowaniu epigenetycznym matki w czasie ciąży, co prowadzi do podobnych modyfikacji w przyszłych pokoleniach. Na przykład ekspozycja na wykorzystywanie dzieci wiąże się z niższymi wyjściowymi poziomami kortyzolu u niemowląt, a także zmodyfikowaną funkcją osi HPA. Badania na ludziach badające zespół stresu pourazowego (PTSD) i jego wpływ na potomstwo zilustrowały podobne modyfikacje i funkcje osi molekularnej i HPA. Pacjenci z zespołem stresu pourazowego, którzy doświadczyli traumy w wyniku ludobójstwa lub ataków terrorystycznych, często wykazywali agresywne lub zaniedbujące zachowania wobec potomstwa w krytycznych okresach rozwojowych, prawdopodobnie przyczyniając się do trwałej deregulacji glukokortykoidów u potomstwa. Matki i dzieci z zespołem stresu pourazowego ilustrują niższe podstawowe poziomy kortyzolu i receptorów glukokortykoidowych oraz zwiększone receptory mineralokortykoidów pod wpływem stresu. Dlatego doświadczenia rozwojowe, takie jak ekspozycja na stres, mogą mieć krytyczny wpływ na mechanizmy neuromodulacyjne na poziomie transgeneracyjnym.

U ludzi zaobserwowano silne związki między opieką nad matką a późniejszymi modyfikacjami epigenetycznymi u potomstwa, podobnie jak w modelach zwierzęcych. Na przykład poważny uraz emocjonalny u matki często prowadzi do modyfikacji wzorców metylacji DNA w kolejnych pokoleniach potomstwa. Potomstwo narażone na PTSD ilustruje modyfikacje epigenetyczne podobne do tych obserwowanych u matek z PTSD, ze zwiększoną NR3C2 w eksonie 1 i zwiększoną metylacją CpG w sekwencji kodującej NR3C2, co prowadzi do zmian w ekspresji genów receptora mineralokortykoidów. Dodatkowo badanie sekcji zwłok hipokampa wskazuje na obniżony poziom mRNA receptora glukokortykoidowego specyficznego dla neuronów i zmniejszoną metylację DNA w regionach promotora wśród osób samobójczych z długotrwałym stresem i / lub ekspozycją na nadużycia.

Mechanizmy epigenetyczne w wyniku stresu we wczesnym okresie życia mogą być odpowiedzialne za zmiany neuronalne i synaptyczne w mózgu. Wykazano, że ekspozycja na stres rozwojowy zmienia strukturę mózgu i funkcje behawioralne w wieku dorosłym. Dowody na zmniejszoną złożoność w CA1 i CA3 hipokampa pod względem długości dendrytów i gęstości kręgosłupa po ekspozycji na stres we wczesnym okresie życia wskazują na międzypokoleniowe dziedziczenie stresu. Dlatego zależna od środowiska i doświadczenia reorganizacja synaptyczna i modyfikacje struktury mogą prowadzić do zwiększonej podatności na stres i dysfunkcji mózgu w przyszłych pokoleniach.

Zobacz też

Dalsza lektura

Daniel P. Keating (2017). Born Anxious: całożyciowy wpływ przeciwności losu we wczesnym okresie życia - i jak przerwać cykl . Prasa św. Marcina. ISBN 978-1250075048 .