Epigenetyka zaburzeń lękowych i związanych ze stresem

Epigenetyka zaburzeń lękowych i związanych ze stresem to dziedzina badająca związek między epigenetycznymi modyfikacjami genów a zaburzeniami lękowymi i związanymi ze stresem , w tym zaburzeniami zdrowia psychicznego, takimi jak zespół lęku uogólnionego (GAD), zespół stresu pourazowego , zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD) i nie tylko.

Modyfikacje epigenetyczne odgrywają rolę w rozwoju i dziedziczeniu tych zaburzeń i związanych z nimi objawów. Na przykład regulacja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza przez glukokortykoidy odgrywa główną rolę w odpowiedzi na stres i wiadomo, że jest regulowana epigenetycznie.

Od 2015 r. Większość prac wykonano na modelach zwierzęcych w laboratoriach, a niewiele prac wykonano na ludziach; praca nie ma jeszcze zastosowania w psychiatrii klinicznej .

Epigenetyczni pisarze, gumki i czytelnicy

Zmiany epigenetyczne są przeprowadzane przez enzymy zwane pisarzami, które mogą dodawać modyfikacje epigenetyczne, gumki, które usuwają modyfikacje epigenetyczne, oraz czytniki, które mogą rozpoznawać modyfikacje epigenetyczne i powodować dalszy efekt. Wywołane stresem modyfikacje tych pisarzy, gumek i czytelników skutkują ważnymi modyfikacjami epigenetycznymi, takimi jak metylacja i acetylacja DNA.

Metylacja DNA

Podczas metylacji DNA cytozyna jest metylowana.

Metylacja DNA jest rodzajem modyfikacji epigenetycznej polegającej na dodaniu grup metylowych do cytozyn DNA. Metylacja DNA jest ważnym regulatorem ekspresji genów i zwykle wiąże się z represją genów.

MeCP2

Badania laboratoryjne wykazały, że stres we wczesnym okresie życia u gryzoni może powodować fosforylację białka wiążącego metyl CpG 2 ( MeCP2 ), białka, które preferencyjnie wiąże CpG i jest najczęściej związane z tłumieniem ekspresji genów. Zależna od stresu fosforylacja MeCP2 powoduje, że MeCP2 dysocjuje od regionu promotora genu zwanego wazopresyną argininową ( avp ), powodując demetylację i regulację w górę avp . Może to być istotne, ponieważ wiadomo, że wazopresyna argininowa reguluje nastrój i zachowania poznawcze. Dodatkowo, wazopresyna argininy zwiększa poziom hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH), który jest hormonem ważnym dla reakcji na stres. Zatem wywołana stresem regulacja w górę avp z powodu demetylacji może zmienić nastrój, zachowanie i reakcje na stres. Demetylację tego locus można wytłumaczyć zmniejszonym wiązaniem metylotransferazy DNA (DNMT), enzymu, który dodaje grupy metylowe do DNA, do tego locus.

Wiadomo, że MeCP2 wchodzi w interakcje z kilkoma innymi enzymami, które modyfikują chromatynę (na przykład kompleksy zawierające HDAC i korepresory), a z kolei regulują aktywność genów, które modulują odpowiedź na stres, zwiększając lub zmniejszając tolerancję na stres. Na przykład epigenetyczna regulacja w górę genów, które zwiększają reakcję na stres, może powodować zmniejszoną tolerancję na stres w organizmie. Te interakcje zależą od stanu fosforylacji MeCP2, który, jak wspomniano wcześniej, może zostać zmieniony przez stres.

DNMT1

Metylotransferaza DNA 1 (DNMT1) należy do rodziny białek znanych jako metylotransferazy DNA, które są enzymami dodającymi grupy metylowe do DNA. DNMT1 jest szczególnie zaangażowany w utrzymanie metylacji DNA; stąd jest również znana jako metylaza podtrzymująca DNMT1. DNMT1 pomaga w regulacji ekspresji genów poprzez metylację promotorowych genów, powodując represję transkrypcji tych genów.

DNMT1 jest represjonowany transkrypcyjnie pod wpływem ekspozycji naśladującej stres, zarówno in vitro , jak i in vivo przy użyciu modelu mysiego. W związku z tym represja transkrypcyjna DNMT1 w odpowiedzi na długotrwałą ekspozycję naśladującą stres powoduje zmniejszoną metylację DNA, która jest markerem aktywacji genów. W szczególności występuje zmniejszona metylacja genu zwanego fkbp5 , który odgrywa rolę w odpowiedzi na stres jako gen reagujący na glukokortykoidy. Zatem przewlekły stres może powodować demetylację i hiperaktywację genu związanego ze stresem, powodując zwiększoną reakcję na stres.

Ponadto locus genu DNMT1 zwiększyło metylację u osób narażonych na traumę i rozwiniętych zespół stresu pourazowego (PTSD). Zwiększona metylacja DNMT1 nie wystąpiła u osób narażonych na traumę, u których nie rozwinął się PTSD. Może to wskazywać na fenotyp epigenetyczny, który może różnicować osoby podatne na PTSD i odporne na PTSD po ekspozycji na traumę.

Czynniki transkrypcyjne

Czynniki transkrypcyjne to białka, które wiążą DNA i modulują transkrypcję genów do RNA, takiego jak mRNA , tRNA , rRNA i inne; są zatem niezbędnymi składnikami aktywacji genów. Stres i trauma mogą wpływać na ekspresję czynników transkrypcyjnych, które z kolei zmieniają wzorce metylacji DNA.

Na przykład białko A indukowane wzrostem nerwów czynnika transkrypcyjnego (NGFI-A, zwane także NAB1) jest regulowane w górę w odpowiedzi na wysoką opiekę matki u gryzoni i regulowane w dół w odpowiedzi na niską opiekę matki (forma stresu we wczesnym okresie życia ). Zmniejszony NGFI-A z powodu niskiej opieki matczynej zwiększa metylację receptora glukokortykoidowego u szczurów. Wiadomo, że glukokortykoid odgrywa rolę w zmniejszaniu reakcji na stres; dlatego obniżenie poziomu receptora glukokortykoidowego przez metylację powoduje zwiększoną wrażliwość na stres.

Acetylacja histonów

Podczas acetylacji histonów acetylowane są lizyny.

Acetylacja i deacetylacja histonów to rodzaj modyfikacji epigenetycznej, w której grupy acetylowe są dodawane do lizyny na ogonach histonów. Acetylacja histonów, przeprowadzana przez enzymy znane jako acetylotransferazy histonowe (HAT), usuwa ładunek dodatni z lizyny i powoduje aktywację genów poprzez osłabienie interakcji histonów z ujemnie naładowanym DNA. Natomiast deacetylacja histonów przeprowadzana przez deacetylazy histonowe (HDAC) powoduje dezaktywację genów.

HDAC

Aktywność transkrypcyjna i ekspresja HDAC zmienia się w odpowiedzi na stres we wczesnym okresie życia. W przypadku zwierząt narażonych na stres we wczesnym okresie życia ekspresja HDAC jest zwykle niższa, gdy są młode, i wyższa, gdy są starsze. Sugeruje to zależny od wieku wpływ stresu we wczesnym okresie życia na ekspresję HDAC. Te HDAC mogą powodować deacetylację, a tym samym aktywację genów, które zwiększają reakcję na stres i zmniejszają tolerancję na stres.

Transgeneracyjne wpływy epigenetyczne

Zobacz też: Międzypokoleniowe dziedziczenie stresu

Badania asocjacyjne całego genomu wykazały, że zaburzenia psychiczne są częściowo dziedziczne; jednak dziedziczności nie można w pełni wyjaśnić klasyczną genetyką mendlowską . Postuluje się, że epigenetyka odgrywa pewną rolę. Dzieje się tak, ponieważ ogólnie istnieją mocne dowody na międzypokoleniowe efekty epigenetyczne. Na przykład jedno badanie wykazało przenoszenie wzorców metylacji DNA z ojców na potomstwo podczas spermatogenezy. Mówiąc dokładniej o chorobach psychicznych, kilka badań wykazało, że cechy chorób psychicznych (takie jak cechy PTSD i innych zaburzeń lękowych) mogą być przenoszone epigenetycznie. Narażenie rodziców na różne bodźce, zarówno pozytywne, jak i negatywne, może powodować te międzypokoleniowe skutki epigenetyczne i behawioralne.

Narażenie rodziców na traumę i stres

Trauma i stres doświadczany przez rodzica mogą powodować zmiany epigenetyczne u jego potomstwa. Zaobserwowano to zarówno w populacyjnych , jak i eksperymentalnych.

Całopalenie

Badanie epidemiologiczne badające zmiany behawioralne, fizjologiczne i molekularne u dzieci ocalałych z Holokaustu wykazało modyfikacje epigenetyczne genu receptora glukokortykoidowego Nr3c1 . Jest to istotne, ponieważ glukokortykoid jest regulatorem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) i wiadomo, że wpływa na reakcję na stres. Tym zmianom epigenetycznym związanym ze stresem towarzyszyły inne cechy, które wskazywały na wyższy poziom stresu i niepokoju u tego potomstwa, w tym nasilone objawy PTSD, większe ryzyko lęku i wyższy poziom kortyzolu, hormonu stresu .

Dowody eksperymentalne

Eksperymentalnie zbadano również wpływ narażenia rodziców na stres. Na przykład samce myszy, które zostały poddane stresowi we wczesnym okresie życia z powodu złej opieki nad matką – scenariusz analogiczny do traumy z dzieciństwa u ludzi – przekazały zmiany epigenetyczne, które spowodowały zmiany w zachowaniu potomstwa. Potomstwo doświadczyło zmienionej metylacji DNA genów odpowiedzi na stres, takich jak CB1 i CRF2 w korze mózgowej , a także zmian epigenetycznych w genie regulacji transkrypcji MeCP2. Potomstwo było również bardziej wrażliwe na stres, co jest zgodne ze zmienionym profilem epigenetycznym. Zmiany te utrzymywały się do trzech pokoleń.

W innym przykładzie samce myszy były izolowane społecznie jako forma stresu. Potomstwo tych myszy miało zwiększony niepokój w odpowiedzi na stresujące warunki, podwyższony poziom hormonu stresu, rozregulowanie osi HPA, która odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi na stres, oraz kilka innych cech wskazujących na zwiększoną wrażliwość na stres.

Dziedziczenie małego niekodującego RNA

Badania wykazały, że stres we wczesnym okresie życia wywołany złą opieką nad matką zmienia epigenom plemników u samców myszy. W szczególności wzorce ekspresji małych niekodujących RNA (sncRNA) są zmienione w plemnikach, jak również w obszarach mózgu związanych ze stresem. Potomstwo tych myszy wykazywało te same zmiany ekspresji sncRNA w mózgu, ale nie w plemnikach. Zmianom tym towarzyszyły zmiany behawioralne potomstwa, które były porównywalne z zachowaniem zestresowanych ojców, zwłaszcza pod względem reakcji na stres. Dodatkowo, kiedy sncRNA w plemnikach ojców zostały wyizolowane i wstrzyknięte do zapłodnionych komórek jajowych, powstałe potomstwo odziedziczyło stresowe zachowanie ojca. Sugeruje to, że wywołane stresem modyfikacje sncRNA w plemnikach mogą powodować dziedziczenie fenotypu stresu niezależnego od DNA ojca.

Narażenie rodziców na pozytywną stymulację

Ćwiczenia

Tak jak stres rodzicielski może zmienić epigenetykę potomstwa, narażenie rodziców na pozytywne czynniki środowiskowe również powoduje modyfikacje epigenetyczne. Na przykład samce myszy, które brały udział w dobrowolnych ćwiczeniach fizycznych, dały potomstwo, które miało zmniejszoną pamięć strachu i zachowania podobne do lęku w odpowiedzi na stres. Ta zmiana behawioralna prawdopodobnie nastąpiła z powodu ekspresji małych niekodujących RNA, które zostały zmienione w plemnikach ojców.

Odwrócenie efektu stresu

Ponadto narażanie ojców na wzbogacające środowisko może odwrócić wpływ stresu we wczesnym okresie życia na ich potomstwo. Kiedy po stresie we wczesnym okresie życia następuje wzbogacenie środowiska, zapobiega się zachowaniom lękowym u potomstwa. Podobne badania przeprowadzono na ludziach i sugerują one, że pewną rolę odgrywa metylacja DNA.

Zespół stresu pourazowego (PTSD)

Zespół stresu pourazowego (PTSD) to zaburzenie zdrowia psychicznego związane ze stresem, które pojawia się w odpowiedzi na traumatyczne lub bardzo stresujące doświadczenia. Uważa się, że PTSD rozwija się w wyniku interakcji między tymi traumatycznymi doświadczeniami a czynnikami genetycznymi. Oznaki i objawy PTSD mogą obejmować zachowania unikowe, inwazyjne myśli i znaczące zmiany w normalnym zachowaniu i myśleniu. Istnieją dowody sugerujące, że powstawanie PTSD jest związane ze zmianami epigenetycznymi, takimi jak metylacja DNA i acetylacja białek histonowych. Stwierdzono, że zwiększona metylacja DNA reguluje indukcję zachowań warunkujących strach związanych z wyzwalaczami PTSD. Modyfikacje histonów, takie jak acetylacja i deacetylacja, odgrywają ważną rolę w rozwoju zespołu stresu pourazowego, który jest związany z pamięcią strachu przed traumatycznymi wydarzeniami.

DSM-5 stwierdza, że ​​PTSD manifestuje się inaczej u dzieci powyżej szóstego roku życia niż u dorosłych. W szczególności, że ich retrospekcje i/lub natrętne wspomnienia mogą być wyjaśnione poprzez odtworzenie ich traumatycznego wydarzenia (wydarzeń) poprzez ich zabawę. Mogą również doświadczać powtarzających się koszmarów, które są pośrednio związane z wydarzeniem. Ponadto istnieją osobne kryteria dla PTSD u dzieci poniżej szóstego roku życia.

Modyfikacje epigenetyczne

Metylacja DNA

Dzięki wielu badaniom na ludziach wiadomo, że PTSD wpływa na metylację DNA wysp CpG w kilku genach zaangażowanych w liczne działania, w tym reakcje na stres i aktywność neuroprzekaźników. CpG są używane do opisania sąsiednich nukleotydów cytozyna-guanina w tej samej nici DNA. Wyspy CpG są definiowane przez algorytmy komputerowe jako składające się z co najmniej 60% CpG i mające rozmiar od 200 do 3000 par zasad. Metylacja tych wysp CpG może powodować modyfikacje histonów, które mogą prowadzić do kondensacji chromatyny, co może ostatecznie zmienić ekspresję genów.

Enzym DNMT

Metylotransferaza DNA, DNMT, jest enzymem odpowiedzialnym za zwiększoną metylację DNA. Stwierdzono, że DNMT i związana z nim zwiększona metylacja mogą regulować ryzyko konsolidacji pamięci i warunkowania strachu.

enzym TET

Usuwanie grup metylowych z cytozyny jest inicjowane przez enzym TET. TET jest enzymem, o którym wiadomo, że utlenia 5-metylocytozynę (5mC) do 5-hydroksymetylocytozyny (5hmC) w genomie. Ta reakcja inicjuje aktywną demetylację DNA, aby ostatecznie zmienić ekspresję genów. Stwierdzono, że enzym TET istnieje jako dwie izoformy, które są różnie regulowane i wyrażane w różnych regionach mózgu. Regulacja tych izoform może wpływać na połączenia synaptyczne i ostatecznie na tworzenie pamięci. Manipulowanie poziomami ekspresji enzymów TET stało się potencjalnym źródłem zainteresowania lekami na zespół stresu pourazowego.

Poniższa tabela identyfikuje zróżnicowane regiony metylowane (DMR) w całym genomie, które przechodzą zmiany epigenetyczne wywołane przez PTSD, które zmieniają ekspresję genów.

Badania na ludziach wspierające rolę metylacji DNA w PTSD
Loci genetyczne Wyniki)
SLC6A4 Po ekspozycji na traumę niski poziom metylacji SLC6A4 zwiększa ryzyko PTSD; wysoki poziom metylacji zmniejsza ryzyko PTSD
MAN2C1 Wyższa metylacja MAN2C1 jest skorelowana z większym ryzykiem PTSD u osób narażonych na traumatyczne wydarzenia
TPR, CLEC9A , APC5, ANXA2 , TLR8 Zespół stresu pourazowego jest związany ze zwiększoną globalną metylacją tych genów
ADCYAP1R1 Wyższa metylacja jest związana z objawami PTSD u osób narażonych na traumę
LINIA-1, aluminium Wyższą metylację tych loci obserwuje się u oddelegowanych weteranów, u których rozwinął się PTSD w porównaniu z tymi, u których nie rozwinął się PTSD
SLC6A3 Wysoka metylacja promotora SLC6A3 w połączeniu z allelem SLC6A3 z dziewięcioma powtórzeniami jest skorelowana z wyższym ryzykiem PTSD
IGF2 , H19 , IL8 , IL16 , IL18 Wyższa metylacja IL18, ale niższa metylacja H19 i IL18 jest związana z rozmieszczonymi weteranami, u których rozwinął się PTSD
NR3C1 Niższe poziomy metylacji promotorów NR3C1 1B i 1C są związane z zespołem stresu pourazowego;

Ojcowie z zespołem stresu pourazowego mają potomstwo z wyższą metylacją promotora NR3C1 1F;

Niższe poziomy metylacji promotora NR3C1 1F są związane z zespołem stresu pourazowego u weteranów bojowych;

Wyższe poziomy metylacji NR3C1 u mężczyzn (ale nie kobiet) ocalałych z ludobójstwa w Rwandzie wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem PTSD
SPATC1L Wyższa metylacja jest związana z objawami PTSD.
HLA-DPB1 Wyższa metylacja jest związana z objawami PTSD.

Modyfikacje histonów

Acetylacja histonów jest przeprowadzana przez acetylotransferazy histonowe (HAT), a deacetylacja histonów przez deacetylazy histonowe (HDAC). W modelach PTSD gryzoni stwierdzono, że wzrost acetylacji histonów jest związany z warunkowaniem strachem. Acetylacja histonów może być zaangażowana we wszystkie części pamięci strachu, w tym rozwój do wygaśnięcia pamięci. Może również odgrywać rolę w długotrwałym wzmocnieniu (LTP). Zaobserwowano również, że HDAC zwiększają tworzenie pamięci w wygaszaniu strachu, a inhibitory HDAC (HDACi) wykazały dowody na modyfikację wygaszania pamięci, możliwego leczenia PTSD.

Struktury układu nerwowego dotknięte zespołem stresu pourazowego

Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) jest układem neuroendokrynnym w dużej mierze zaangażowanym w ustalanie poziomu kortyzolu krążącego w organizmie w dowolnym momencie. Ponieważ kortyzol odgrywa kluczową rolę w odpowiedzi na stres, podobnie jak oś HPA. Stwierdzono, że rozregulowanie osi HPA jest charakterystyczne dla kilku zaburzeń stresowych, w tym PTSD. System ten działa w strukturze pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego. W związku z tym ta dysregulacja osi HPA może przybrać formę wzmocnionego hamowania ujemnego i skutkować obniżeniem poziomu kortyzolu. Modyfikacje epigenetyczne odgrywają rolę w tym rozregulowaniu, a modyfikacje te są prawdopodobnie spowodowane traumatycznym/stresującym doświadczeniem, które wywołało PTSD.

Rozregulowanie odporności przez modyfikacje osi HPA

Zespół stresu pourazowego jest często powiązany z dysregulacją immunologiczną. Traumatyczne doświadczenia mogą wywoływać zmiany epigenetyczne w loci genów, które są związane z odpornością, co może prowadzić do dysregulacji immunologicznej i zwiększonego ryzyka PTSD. Narażenie na uraz może również zakłócić oś HPA, zmieniając w ten sposób obwodową funkcję odpornościową. Wpływ PTSD na funkcje immunologiczne występuje co najmniej na dwa sposoby: 1) ciągłe zaburzenia osi HPA mogą rozregulować obwodową funkcję immunologiczną oraz 2) skutki dysregulacji immunologicznej na obwodzie mogą prowadzić do zwiększonego rozwoju PTSD z powodu zmian w funkcja mózgu.

Związane z PTSD zmiany w komórkach odpornościowych wykryte we krwi lub ślinie mogą służyć jako biomarkery wyzwalające zmiany epigenetyczne zaangażowane w patogenezę PTSD. Te unikalne biomarkery służą do identyfikacji podtypów PTSD. Poza identyfikacją podtypów, te odrębne biomarkery mogą być potencjalnie wykorzystane do opracowania terapii PTSD.

Modyfikacje epigenetyczne zaobserwowano w genach związanych z odpornością osób z PTSD. Na przykład rozmieszczeni członkowie wojska, u których rozwinął się zespół stresu pourazowego, mają wyższą metylację w genie związanym z odpornością, interleukinie-18 (IL-18). Zainteresowało to naukowców, ponieważ wysoki poziom IL-18 zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, a osoby z zespołem stresu pourazowego mają podwyższone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Zatem wywołana stresem dysregulacja immunologiczna poprzez metylację IL-18 może odgrywać rolę w chorobach sercowo-naczyniowych u osób z PTSD.

Ponadto badanie obejmujące cały epigenom wykazało, że osoby z zespołem stresu pourazowego mają zmienione poziomy metylacji w następujących genach związanych z odpornością: TPR , CLEC9A , APC5 , ANXA2 , TLR8 , IL-4 i IL-2 . To ponownie pokazuje, że funkcja odpornościowa w PTSD jest zakłócona, zwłaszcza przez zmiany epigenetyczne, które są prawdopodobnie wywołane stresem.

Geny dotknięte PTSD

NR3C1

Nr3c1 jest czynnikiem transkrypcyjnym, który koduje receptor glukokortykoidowy (GR) i zawiera wiele elementów odpowiedzi GR. Npas4 to kolejny regulacyjny czynnik transkrypcyjny odpowiedzialny również za regulację GR. Wykazano, że wywołane stresem zmiany w metylacji Nr3c1 i Npas4 zmieniają wrażliwość na stres. Ta reakcja różni się między krótkotrwałą ekspozycją na stres a chroniczną ekspozycją na stres. W odpowiedzi na krótkotrwały stres promotor NR3C1 jest bardziej hydroksymetylowany, co jest modyfikacją związaną ze zwiększoną transkrypcją genów związanych z GR. Tak więc krótkotrwała ekspozycja na stres zwiększa wrażliwość na stres. I odwrotnie, w odpowiedzi na przewlekły stres przypuszcza się, że promotor Npas4 ma zwiększoną metylację, modyfikację, która jest związana z hamującą regulacją GR. Tak więc przewlekła ekspozycja na stres zmniejsza wrażliwość na stres. Te rozróżnienia są ważne dla zrozumienia epigenetycznych wzorców stresu i interakcji genetycznych z wyzwalaczami PTSD. Ogólnie rzecz biorąc, w hipokampie zwierząt przewlekle zestresowanych, 3′-UTR (nieulegający translacji region DNA) receptora glukokortykoidowego Nr3c1 wykazywał zwiększoną hydroksymetylację, co doprowadziło do zwiększonej transkrypcji, a tym samym do zakłócenia tolerancji na stres i zwiększonego ryzyka zaburzeń, takich jak zespół stresu pourazowego Jednak stres we wczesnym okresie życia zwiększa metylację promotora 1F w tym genie (lub analogu promotora 17 u gryzoni). Ze względu na swoją rolę w odpowiedzi na stres i powiązanie ze stresem we wczesnym okresie życia, gen ten był szczególnie interesujący w kontekście PTSD i był badany w PTSD zarówno weteranów wojennych, jak i cywilów.

W badaniach z udziałem weteranów wojennych ci, u których rozwinął się PTSD, mieli obniżoną metylację promotora Nr3c1 1 F w porównaniu z tymi, u których nie rozwinął się PTSD. Ponadto weterani, u których rozwinął się PTSD i mieli wyższą Nr3c1 , lepiej reagowali na długoterminową psychoterapię w porównaniu z weteranami z PTSD, którzy mieli niższą metylację. Odkrycia te zostały podsumowane w badaniach z udziałem cywilów z zespołem stresu pourazowego. U cywilów PTSD wiąże się z niższymi poziomami metylacji w komórkach T egzonów 1 B i 1 C Nr3c1 , jak również wyższą ekspresją GR. Wydaje się zatem, że PTSD powoduje obniżony poziom metylacji loci GR i zwiększoną ekspresję GR. Metylacja GR w komórkach T jest badana ze względu na jej rolę w regulowaniu odporności komórkowej, która jako taka przechowuje pamięć komórkową z czynnikami środowiskowymi. Fragmenty komórek T z poszczególnych populacji komórek są preferowane w porównaniu z tkanką homogenizowaną ze względu na drastyczne zróżnicowanie wzorców metylacji DNA między różnymi fragmentami komórek.

Chociaż te wyniki zmniejszonej metylacji i hiperaktywacji GR są sprzeczne z wpływem stresu we wczesnym okresie życia w tych samych loci, wyniki te są zgodne z wcześniejszymi ustaleniami, które odróżniają aktywność HPA w stresie we wczesnym okresie życia w porównaniu z PTSD. Na przykład poziomy kortyzolu w HPA w odpowiedzi na stres we wczesnym okresie życia są nadpobudliwe, podczas gdy w PTSD są hipoaktywne. Tak więc czas urazu i stresu - czy to na początku, czy później - może powodować różne skutki dla HPA i GR.

FKBP5

Fkbp5 koduje białko reagujące na GR, znane jako białko wiążące Fk506 51 (FKBP5). FKBP5 jest indukowany przez aktywację GR i działa w ujemnym sprzężeniu zwrotnym, wiążąc GR i zmniejszając sygnalizację GR. Istnieje szczególne zainteresowanie tym genem, ponieważ niektóre FKBP5 zostały skorelowane ze zwiększonym ryzykiem PTSD i rozwojem objawów PTSD - zwłaszcza PTSD spowodowanego przeciwnościami losu we wczesnym okresie życia. Dlatego FKBP5 prawdopodobnie odgrywa ważną rolę w PTSD.

Jak wspomniano wcześniej, niektóre allele FKBP5 są skorelowane ze wzrostem ryzyka PTSD, zwłaszcza z powodu traumy we wczesnym okresie życia. Obecnie wiadomo, że epigenetyczna regulacja tych alleli jest również ważnym czynnikiem. Na przykład miejsca CpG w intronie 7 FKBP5 są demetylowane po ekspozycji na traumę z dzieciństwa, ale nie na traumę w wieku dorosłym. Ponadto metylacja FKBP5 zmienia się w odpowiedzi na leczenie PTSD; zatem poziomy metylacji FKBP5 mogą odpowiadać postępowi i wyzdrowieniu choroby PTSD.

ADCYAP1 i ADCYAP1R1

Polipeptyd aktywujący cyklazę adenylanową przysadki mózgowej (ADCYAP1) i jego receptor (ADCYAP1R1) to geny reagujące na stres, które odgrywają rolę między innymi w modulowaniu stresu. Ponadto wysoki poziom ADCYAP1 we krwi obwodowej jest skorelowany z diagnozą PTSD u kobiet, które doświadczyły traumy, co czyni ADCYAP1 genem będącym przedmiotem zainteresowania w kontekście PTSD.

Regulacja epigenetyczna tych loci w odniesieniu do PTSD nadal wymaga dalszych badań, ale jedno badanie wykazało, że wysokie poziomy metylacji wysp CpG w ADCYAP1R1 mogą przewidywać objawy PTSD zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet.

Zaburzenia związane z używaniem alkoholu

Uzależnienie od alkoholu i stres oddziałują na siebie na wiele sposobów. Na przykład wiadomo, że zaburzenia związane ze stresem, takie jak lęk i zespół stresu pourazowego, zwiększają ryzyko zaburzeń związanych z używaniem alkoholu (AUD) i często współistnieją . Może to częściowo wynikać z faktu, że alkohol może łagodzić niektóre objawy tych zaburzeń, promując w ten sposób uzależnienie od alkoholu. I odwrotnie, wczesna ekspozycja na alkohol może zwiększyć podatność na stres i zaburzenia związane ze stresem. Ponadto wiadomo, że uzależnienie od alkoholu i stres podążają podobnymi ścieżkami neuronalnymi, a ścieżki te są często rozregulowane przez podobne modyfikacje epigenetyczne.

Acetylacja histonów

HDAC

Acetylacja histonów jest rozregulowana przez ekspozycję na alkohol i uzależnienie, często poprzez rozregulowaną ekspresję i aktywność HDAC, które modulują acetylację histonów poprzez usuwanie grup acetylowych z lizyn ogonów histonów. Na przykład ekspresja HDAC jest regulowana w górę w modelach przewlekłego używania alkoholu. Pochodzące z monocytów komórki dendrytyczne osób używających alkoholu mają zwiększoną ekspresję genu HDAC w porównaniu z osobami niebędącymi użytkownikami alkoholu. Wyniki te potwierdzają również in vivo na szczurach, które pokazują, że ekspresja HDAC jest wyższa u myszy uzależnionych od alkoholu niż u myszy nieuzależnionych. Ponadto nokaut HDAC2 u myszy pomaga obniżyć zachowania związane z uzależnieniem od alkoholu. Ten sam wzór ekspresji HDAC obserwuje się przy odstawieniu alkoholu, ale ostra ekspozycja na alkohol ma odwrotny skutek; in vivo ekspresja HDAC i markery acetylacji histonów są obniżone w ciele migdałowatym.

Rozregulowanie HDAC jest znaczące, ponieważ może powodować regulację w górę lub w dół genów, które mają ważne skutki zarówno w uzależnieniu od alkoholu i zachowaniach podobnych do lęku, jak i interakcji między nimi. Kluczowym przykładem jest BDNF (patrz „BDNF” poniżej).

BDNF

Neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) jest kluczowym białkiem, które jest rozregulowane przez rozregulowanie HDAC. BDNF jest białkiem, które reguluje strukturę i funkcję synaps neuronalnych. Odgrywa ważną rolę w aktywacji neuronów, plastyczności synaptycznej i morfologii dendrytycznej - z których wszystkie są czynnikami, które mogą wpływać na funkcje poznawcze. Rozregulowanie BDNF obserwuje się zarówno w zaburzeniach związanych ze stresem, jak iw alkoholizmie; zatem BDNF jest prawdopodobnie ważną cząsteczką w interakcji między stresem a alkoholizmem.

Na przykład BDNF jest rozregulowany przez ostrą ekspozycję na etanol. Ostra ekspozycja na etanol powoduje fosforylację CREB, co może powodować zwiększoną acetylację histonów w loci BDNF. Acetylacja histonów reguluje w górę BDNF, z kolei regulując w górę cel BDNF w dół, zwany białkiem związanym z cytoszkieletem regulowanym aktywnością (Arc), które jest białkiem odpowiedzialnym za strukturę i tworzenie kolców dendrytycznych. Jest to istotne, ponieważ aktywacja Arc może wiązać się z efektami anksjolitycznymi (zmniejszającymi niepokój). Dlatego spożycie etanolu może powodować zmiany epigenetyczne, które łagodzą stres i niepokój, tworząc w ten sposób wzorzec uzależnienia od alkoholu wywołanego stresem.

Uzależnienie od alkoholu nasila się po odstawieniu etanolu. Dzieje się tak, ponieważ odstawienie etanolu ma odwrotny skutek niż ekspozycja na etanol; powoduje obniżoną fosforylację CREB, obniżoną acetylację, regulację w dół BDNF i wzrost lęku. W konsekwencji wycofanie etanolu wzmacnia pragnienie anksjolitycznych efektów ekspozycji na etanol. Ponadto sugeruje się, że przewlekła ekspozycja na etanol powoduje zwiększenie aktywności HDAC, powodując efekty podobne do lęku, których nie można już złagodzić przez ostrą ekspozycję na etanol.

Potencjalne leki epigenetyczne

Zobacz też: Terapia epigenetyczna

Obecnie najpopularniejszymi metodami leczenia zaburzeń lękowych są benzodiazepiny , buspiron i leki przeciwdepresyjne . Jednak około jedna trzecia pacjentów z zaburzeniami lękowymi nie reaguje dobrze na obecne leki przeciwlękowe, a wielu innych cierpi na zaburzenia lękowe oporne na leczenie. Ostatnie badania dotyczące zmian metylacji DNA w genach kodujących białka związane z osią HPA, modyfikacjami histonów i sncRNA wskazują, że leki epigenetyczne mogą być skuteczną metodą leczenia zaburzeń lękowych.

HDACi

Inhibitory deacetylazy histonowej (HDACi) dzielą się na pięć różnych klas, których nie należy mylić z czterema różnymi klasami HDAC. Pięć klas HDACi obejmuje (I) kwasy hydroksamowe , (II) krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe , (III) benzamidy , (IV) cykliczne tetrapeptydy i (V) inhibitory sirtuiny . Trzy klasy HDAC to klasa I, składająca się z HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 , HDAC8 , klasa II, składająca się z HDAC4 , HDAC5 , HDAC6 , HDAC7 , HDAC9 , HDAC10 , klasa III, składająca się z HDACS zależnych od NAD+ i klasa IV, składający się z HDAC11 . Podczas gdy większość HDACi hamuje tylko określone klasy HDAC, niektóre HDACi mogą działać przeciwko wszystkim klasom, czyniąc je pan-inhibitorami.

HDACi są obecnie badane jako potencjalne środki przeciwlękowe. W chwili obecnej mechanizm działania inhibitorów HDAC w leczeniu zaburzeń lękowych nie jest jasny, ponieważ wpływają one na kilka celów i mają wielorakie działanie farmakologiczne poza hamowaniem HDAC. Jednak wykazano, że powodują demetylację DNA, prawdopodobnie z powodu wzrostu poziomu TET1 , który jest enzymem demetylującym. Wykazano , że w ludzkich komórkach obwodowych pacjentów z zaburzeniami lękowymi oraz w zwierzęcych modelach zaburzeń lękowych geny takie jak GAD1 , NR3C1, BDNF, MAOA , HECA i FKBP5 są hipermetylowane. W związku z tym mechanizm działania HDACi w zaburzeniach lękowych można częściowo wyjaśnić demetylacją tych genów.

Walproinian

Walproinian jest lekiem, który działa jako HDACi na HDAC klasy I i II. Do tej pory przeprowadzono sześć badań klinicznych dotyczących jego zastosowania jako środka przeciwlękowego. Pięć z sześciu badań przeprowadzono na pacjentach z zaburzeniami lękowymi, aw jednym z nich udział wzięli zdrowi uczestnicy bez zaburzeń lękowych. Spośród pięciu badań przeprowadzonych na pacjentach z zaburzeniami lękowymi, trzy wykazały, że walproinian zmniejsza lęk napadowy, jedno wykazało, że walproinian zmniejsza lęk społeczny, a jedno wykazało, że walproinian zmniejsza lęk uogólniony. Badanie przeprowadzone na zdrowych osobach wykazało, że walproinian zmniejsza lęk, a także działa jako inhibitor przewodnictwa nerwowego, co może wyjaśniać niektóre z jego efektów zmniejszających lęk.

D-cykloseryna, trichostatyna-a, kwas suberoiloanilidohydroksamowy, maślan sodu i kwas walproinowy

Przeprowadzono również różne przedkliniczne badania leków z użyciem innych inhibitorów HDAC, przy czym większość leków jest ukierunkowana na HDAC klasy I i II, a kilka wybranych jest ukierunkowanych na klasy IV i III. Stwierdzono , że lek HDACi, d-cykloseryna , zmniejsza strach u myszy 129S1/SvImJ, które są myszami, które wykazują słabe nabywanie wyginięcia i przywracanie wywołanego strachem tłumienia zmienności rytmu serca, powiększonych altan dendrytycznych w podstawno-bocznych neuronach ciała migdałowatego i funkcjonalnych nieprawidłowości w obwodach korowo-ciałowych, które pośredniczą w wygaszaniu strachu. Trichostatyna-a była znormalizowaną ekspresją BDNF i Arc w centralnym i przyśrodkowym jądrze ciała migdałowatego u szczurów doświadczających odstawienia alkoholu. Suberoiloanilidowy kwas hydroksamowy znacząco odwracał zachowania podobne do lęku i wywołaną stresem nadwrażliwość żołądkowo-jelitową oraz wydalanie peletek kałowych. Zachowania podobne do lęku i depresji spowodowane stresem związanym z unieruchomieniem i / lub uzależnieniem od nikotyny były również zmniejszone u myszy leczonych maślanem sodu HDACi i kwasem walproinowym .

mleczan

W badaniu przedklinicznym stwierdzono, że mleczan, metabolit naturalnie wytwarzany podczas ćwiczeń, działa jako modulator HDAC II i III. Badanie przeprowadzono na myszach C57BL/6, które były narażone na przewlekły stres w postaci codziennej porażki przez agresywną mysz CD-1. Podczas gdy myszy kontrolne wykazywały zwiększone unikanie społeczne, niepokój i podatność na depresję, myszy, które otrzymywały mleczan przed każdą porażką, wykazywały odporność na depresję i stres oraz zmniejszały unikanie społeczne i lęk. Mleczan promował tę odporność, przywracając regularne poziomy i aktywność HDAC hipokampa klasy I.

sncRNA

Przeprowadzono wstępne badania nad terapią z udziałem małych niekodujących RNA, wykazując, że mogą one regulować epigenetyczne mechanizmy ekspresji genów i mogą stanowić biomarkery chorób. Jedną z opcji terapeutycznych jest ukierunkowanie sncRNA u pacjentów z zaburzeniami lękowymi na regulację w górę . Inną opcją jest hamowanie miRNA w celu zmniejszenia ich działania, potencjalnie przy użyciu antysensownych oligonukleotydów lub antagomirów jako inhibitorów.

Hydrokortyzon

Lek hydrokortyzon jest syntetyczną formą kortyzolu. W ostatnich latach podawanie hydrokortyzonu było testowane jako możliwy środek zapobiegawczy wystąpienia objawów PTSD. Najlepiej byłoby podać go natychmiast po traumatycznym zdarzeniu. Skuteczność hydrokortyzonu jako interwencji zapobiegawczej dla PTSD została potwierdzona przez metaanalizę ośmiu oddzielnych badań, a naukowcy uważają, że najlepsze wyniki uzyskuje się, gdy hydrokortyzon jest podawany w ciągu pierwszych sześciu godzin ekspozycji na traumatyczne wydarzenie. W tym czasie jednak nie odkryto żadnych właściwości leczniczych. Potencjał hydrokortyzonu opiera się na dwóch podstawach: przywróceniu prawidłowego funkcjonowania osi HPA oraz ingerencji w konsolidację pamięci.

Homeostaza osi HPA

Nasze standardowe rozumienie PTSD może sugerować podwyższone poziomy glukokortykoidów podczas i bezpośrednio po traumie. Jednak wiele badań wykazało, że ogólna aktywność osi HPA i poziomy kortyzolu są wyczerpane w krytycznym następstwie i dłuższym okresie po urazie. Co więcej, badania wykazały również, że odpowiednie uwalnianie glikokortykosteroidów po ostrym stresie może przywrócić równowagę homeostatyczną osi HPA, zapobiegając w ten sposób stopniowej sensytyzacji, która jest odpowiedzialna za utrzymującą się redukcję kortyzolu i zwiększoną podatność na zespół stresu pourazowego. Tak więc podawanie hydrokortyzonu w odpowiedniej dawce natychmiast po traumatycznym incydencie normalizuje oś HPA i potencjalnie zapobiega wystąpieniu PTSD.

Zakłócenie konsolidacji pamięci

W przypadku braku reaktywacji pamięci skuteczność hydrokortyzonu w ciągu sześciu godzin potwierdza teorię konsolidacji, która twierdzi, że pamięć jest nietrwała nawet bezpośrednio po urazie. Przyjmuje się, że lek zaburza początkową konsolidację pamięci traumatycznego zdarzenia. Jednak jego dokładny mechanizm w tym kontekście pozostaje w dużej mierze nieznany.

Chociaż próby okazały się obiecujące, należy przeprowadzić znacznie więcej badań. Konieczne są dalsze kompleksowe badania w bardziej zróżnicowanych populacjach w różnych warunkach traumatycznych w celu ustalenia czynników optymalnego stosowania leku i wyjaśnienia podgrup PTSD, w których hydrokortyzon jest korzystny.

Modele gryzoni używane do badania leków na zespół stresu pourazowego

Uczenie się strachu wzmocnione stresem (SEFL)

Obserwacja modyfikacji epigenetycznych i ich roli w regulowaniu uczenia się strachu jest aktywnym obszarem badań. Wykorzystanie paradygmatów uczenia się strachu wzmocnionego stresem (SEFL) jest ważne dla tworzenia przedklinicznych modeli PTSD, ponieważ można obserwować zmiany epigenetyczne u gryzoni i związane z PTSD zmiany w uczeniu się strachu po ekspozycji na stres.

Pojedynczy długotrwały stres (SPS)

Model pojedynczego przedłużonego stresu (SPS) jest narzędziem, w którym spójnie przedstawia się złożony stresor. Narzędzie to służy do badania złożoności zespołu stresu pourazowego, w szczególności jego upośledzonego wygaszania strachu.

Czynniki podatne na PTSD

Pomimo wysokiego poziomu osób narażonych na traumę, tylko około jedna trzecia narażonych osób rozwija PTSD. Sugeruje to, że poszczególne osoby różnią się podatnością na PTSD. Może to wynikać z różnic w modyfikacjach epigenetycznych, które generują w odpowiedzi na traumatyczne doświadczenia. Ponadto duży obszar badań dotyczących zwiększonej podatności na PTSD dotyczy międzypokoleniowego dziedziczenia modyfikacji epigenetycznych wynikających z traumy. Niedawny przegląd podatności na PTSD sugeruje, że zakres od 30% do 70% podatności na PTSD można przypisać dziedziczeniu. Z naszych obserwacji myszy w badaniach międzypokoleniowych widzieliśmy, że modyfikacje epigenetyczne wynikające z traumy mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie. Modyfikacje epigenetyczne spowodowane traumą nie są jedynymi czynnikami dziedzicznymi, które wpływają na podatność na PTSD. Ogólne historie niedoborów zdrowotnych, zarówno fizycznych, jak i psychicznych, są również związane z wyższą podatnością na PTSD. W grę mogą wchodzić również czynniki socjodemograficzne. W szczególności mniejszości etniczne i kobiety są bardziej podatne na rozwój PTSD.

Zobacz też

Dalsza lektura

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epigenetics_of_anxiety_and_stress–related_disorders&oldid=1140767521 ”