HDAC7
| HDAC7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , HD7A, HDAC7A, HD7, deacetylaza histonowa 7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| identyfikatorów zewnętrznych | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Deacetylaza histonowa 7 jest enzymem , który u ludzi jest kodowany przez gen HDAC7 .
Funkcjonować
Histony odgrywają kluczową rolę w regulacji transkrypcji, progresji cyklu komórkowego i zdarzeniach rozwojowych. Acetylacja/deacetylacja histonów zmienia strukturę chromosomów i wpływa na dostęp czynników transkrypcyjnych do DNA. Białko kodowane przez ten gen ma homologię sekwencji z członkami rodziny deacetylazy histonowej. Ten gen jest ortologiczny do mysiego genu HDAC7, którego białko promuje represję, w której pośredniczy transkrypcyjny korepresor SMRT. Dla tego genu znaleziono wiele wariantów transkryptu z alternatywnym składaniem, kodujących kilka izoform. HDAC7 ma zarówno strukturalne, jak i funkcjonalne podobieństwo do HDAC 4, 5 i 9, ponieważ te cztery HDAC tworzą klasę IIa HDAC u wyższych eukariotów. HDAC klasy IIa są fosforylowane przez kinazę zależną od wapnia/kalmoduliny (CaMK) i kinazę białkową D (PKD) w odpowiedzi na sygnalizację zależną od kinazy. HDAC7 ma niewielką wewnętrzną aktywność deacetylazy i dlatego wymaga połączenia z HDAC klasy I, HDAC3 w celu stłumienia ekspresji genów. Za pomocą struktur krystalicznych ludzkiego HDAC7 wykazano, że domena katalityczna HDAC7 ma dodatkowy motyw wiązania cynku specyficzny dla HDAC klasy IIa przylegający do miejsca aktywnego. Najprawdopodobniej pozwoli to na rozpoznanie substratu i interakcje białko-białko, które są niezbędne dla enzymów klasy IIa HDAC.
Funkcje alternatywne
Chociaż wykazano, że HDAC7 ma niewielką wewnętrzną aktywność deacetylazy, badania wykazały, że HDAC7 może pełnić różne alternatywne funkcje związane z rozwojem, proliferacją i stanem zapalnym.
Jedno z badań wykazało, że HDAC7 hamuje proliferację i aktywność β-kateniny w chondrocytach. Zostało to wykazane przez wybicie HDAC7 u myszy, co następnie spowodowało zwiększenie poziomu regulatora cyklu komórkowego, cykliny D3 ; obniżone poziomy supresora guza, p21 ; i zwiększone poziomy aktywnej beta-kateniny. Ponieważ każdy z nich przyczynia się do regulacji proliferacji komórek, delecja HDAC7 zwiększyła chondrocytów . Badanie to wykazało również, że sygnalizacja za pośrednictwem insuliny / insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 receptora doprowadziło do zwiększenia poziomu HDAC7 w cytozolu niż w jądrze i zwiększenia poziomu aktywnej β-kateniny, co wskazuje, że HDAC7 wiąże się z β-kateniną. Podczas chondrogenezy HDAC7 jest przemieszczany do cytozolu w celu degradacji, co wskazuje, że ogólnie HDAC7 hamuje aktywność β-kateniny w chondrocytach.
Inne badanie potwierdziło wniosek, że HDAC7 i β-katenina łączą się ze sobą, wykazując, że HDAC7 kontroluje wzrost komórek śródbłonka poprzez modulację β-kateniny. Zostało to pokazane w odwrotny sposób niż w poprzednim badaniu, ponieważ HDAC7 był raczej nadeksprymowany niż usunięty. Odkryli, że nadekspresja HDAC7 zapobiegała translokacji jądrowej β-kateniny, co następnie zbiegło się z obniżeniem poziomu regulatora cyklu komórkowego, cykliny D1 . Ogólnie rzecz biorąc, badanie to wykazało, że HDAC7 ponownie oddziałuje z β-kateniną, aby utrzymać komórki śródbłonka na niskim etapie proliferacji.
HDAC7 nie tylko odgrywa rolę w proliferacji wzrostu komórek w chondrocytach i komórkach śródbłonka, ale wykazano również, że HDAC7 jest kluczowym graczem w proliferacji komórek nowotworowych poprzez badanie, które wykazało mechanistyczny wgląd w wkład HDAC7 w progresję nowotworu . Badanie to wykazało, że knockdown HDAC7 spowodował znaczące zatrzymanie komórek między fazami G (1) i S cyklu komórkowego. Następnie knockdown HDAC7 stłumił ekspresję c- Myc , co z kolei zablokowało progresję cyklu komórkowego. Poprzez immunoprecypitację chromatyny wykazano, że HDAC7 bezpośrednio wiąże się z genem c-Myc, a zatem wyciszenie HDAC7 obniżyło poziomy mRNA c-Myc.
Poza proliferacją dodatkowe badanie wykazało, że HDAC7 promuje reakcje zapalne w makrofagach . Wykazano to przez nadekspresję HDAC7 w makrofagach zapalnych u myszy. Ta nadekspresja promowała lipopolisacharydem (LPS) ekspresję genów zależnych od HDAC poprzez mechanizm zależny od HIF-1alfa . Pokazało to, że HDAC7 może być realnym celem do opracowania nowych leków przeciwzapalnych.
W tym sensie TMP195 i JM63 są najsilniejszymi inhibitorami HDAC7. Jednak oba związki nie są selektywne wśród HDAC klasy IIa, co wskazuje na potrzebę opracowania selektywnych inhibitorów HDAC7 w celu dalszej walidacji HDAC7 jako celu przeciwzapalnego.
Interakcje
Wykazano, że HDAC7A wchodzi w interakcje z:
Zobacz też
Dalsza lektura
- Verdin E, Dequiedt F, Kasler HG (maj 2003). „Deacetylazy histonów klasy II: wszechstronne regulatory”. Trendy w genetyce . 19 (5): 286–93. doi : 10.1016/S0168-9525(03)00073-8 . hdl : 2268/80861 . PMID 12711221 .
- Maruyama K, Sugano S (styczeń 1994). „Oligo-capping: prosta metoda zastąpienia struktury czapeczki eukariotycznych mRNA oligorybonukleotydami”. gen . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (październik 1997). „Konstrukcja i charakterystyka biblioteki cDNA wzbogaconej o pełnej długości i wzbogaconej o koniec 5'”. gen . 200 (1–2): 149–56. doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 .
- Lee HJ, Chun M, Kandror KV (maj 2001). „Tip60 i HDAC7 oddziałują z receptorem endoteliny a i mogą brać udział w sygnalizacji w dół” . Journal of Biological Chemistry . 276 (20): 16597–600. doi : 10.1074/jbc.C000909200 . PMID 11262386 .
- Fischle W, Dequiedt F, Fillion M, Hendzel MJ, Voelter W, Verdin E (wrzesień 2001). „Aktywność ludzkiej deacetylazy histonowej HDAC7 jest związana z HDAC3 in vivo” . Journal of Biological Chemistry . 276 (38): 35826–35. doi : 10.1074/jbc.M104935200 . PMID 11466315 .
- Lemercier C, Brocard MP, Puvion-Dutilleul F, Kao HY, Albagli O, Khochbin S (czerwiec 2002). „Deacetylazy histonów klasy II są bezpośrednio rekrutowane przez represor transkrypcji BCL6” (PDF) . Journal of Biological Chemistry . 277 (24): 22045–52. doi : 10.1074/jbc.M201736200 . PMID 11929873 . S2CID 19024903 .
- Bryant H, Farrell PJ (październik 2002). „Transdukcja sygnału i modyfikacja czynnika transkrypcji podczas reaktywacji wirusa Epsteina-Barra z latencji” . Dziennik wirusologii . 76 (20): 10290–8. doi : 10.1128/JVI.76.20.10290-10298.2002 . PMC 136559 . PMID 12239305 .
- Xiao H, Chung J, Kao HY, Yang YC (marzec 2003). „Tip60 jest współrepresorem dla STAT3” . Journal of Biological Chemistry . 278 (13): 11197–204. doi : 10.1074/jbc.M210816200 . PMID 12551922 .
- Dequiedt F, Kasler H, Fischle W, Kiermer V, Weinstein M, Herntier BG, Verdin E (maj 2003). „HDAC7, deacetylaza histonowa klasy II specyficzna dla grasicy, reguluje transkrypcję Nur77 i apoptozę za pośrednictwem TCR”. Odporność . 18 (5): 687–98. doi : 10.1016/S1074-7613(03)00109-2 . hdl : 11858/00-001M-0000-002C-9FC8-8 . PMID 12753745 .
- Lee CH, Chawla A, Urbiztondo N, Liao D, Boisvert WA, Evans RM, Curtiss LK (październik 2003). „Tłumienie transkrypcji aterogennego zapalenia: modulacja przez PPARdelta”. nauka . 302 (5644): 453–7. Bibcode : 2003Sci...302..453L . doi : 10.1126/science.1087344 . PMID 12970571 . S2CID 25748599 .
- Li X, Song S, Liu Y, Ko SH, Kao HY (sierpień 2004). „Fosforylacja deacetylazy histonowej 7 moduluje jej stabilność i asocjację z białkami 14-3-3” . Journal of Biological Chemistry . 279 (33): 34201–8. doi : 10.1074/jbc.M405179200 . PMID 15166223 .
- Kato H, Tamamizu-Kato S, Shibasaki F (październik 2004). „Deacetylaza histonowa 7 wiąże się z czynnikiem 1alfa indukowanym niedotlenieniem i zwiększa aktywność transkrypcyjną” . Journal of Biological Chemistry . 279 (40): 41966–74. doi : 10.1074/jbc.M406320200 . PMID 15280364 .
- Beausoleil SA, Jędrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, Cohn MA, Cantley LC, Gygi SP (sierpień 2004). „Charakterystyka na dużą skalę fosfoprotein jądrowych komórek HeLa” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (33): 12130–5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
- Jin J, Smith FD, Stark C, Wells CD, Fawcett JP, Kulkarni S, Metalnikov P, O'Donnell P, Taylor P, Taylor L, Zougman A, Woodgett JR, Langeberg LK, Scott JD, Pawson T (sierpień 2004) . „Analiza proteomiczna, funkcjonalna i domenowa białek wiążących in vivo 14-3-3 zaangażowanych w regulację cytoszkieletu i organizację komórkową” . Bieżąca biologia . 14 (16): 1436–50. doi : 10.1016/j.cub.2004.07.051 . PMID 15324660 . S2CID 2371325 .
Linki zewnętrzne
- HDAC7A + białko, + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .
