Terapia epigenetyczna
Terapia epigenetyczna to stosowanie leków lub innych technik wpływających na epigenom w celu leczenia schorzeń. Mechanizmy epigenetyczne wpływają na wiele chorób , w tym raka , choroby serca , cukrzycę i choroby psychiczne . Terapia epigenetyczna oferuje potencjalny sposób bezpośredniego wpływania na te ścieżki.
Tło
Epigenetyka odnosi się do badania zmian w ekspresji genów, które nie wynikają ze zmian w sekwencji DNA”. Zmienione wzorce ekspresji genów mogą wynikać z chemicznych modyfikacji DNA i chromatyny, a także ze zmian w kilku mechanizmach regulacyjnych. Oznaczenia epigenetyczne mogą być w niektórych przypadkach dziedziczone i mogą zmieniać się w odpowiedzi na bodźce środowiskowe w trakcie życia organizmu.
Wiadomo, że wiele chorób ma komponent genetyczny, ale mechanizmy epigenetyczne leżące u podstaw wielu schorzeń wciąż są odkrywane. Wiadomo, że znaczna liczba chorób zmienia ekspresję genów w organizmie, a zaangażowanie epigenetyczne jest wiarygodną hipotezą wyjaśniającą, jak to się dzieje. Zmiany te mogą być przyczyną objawów choroby. Podejrzewa się, że kilka chorób, zwłaszcza rak, selektywnie włącza lub wyłącza geny, co skutkuje zdolnością tkanek nowotworowych do ucieczki przed reakcją immunologiczną gospodarza.
Znane mechanizmy epigenetyczne zazwyczaj dzielą się na trzy kategorie. Pierwszym z nich jest metylacja DNA, w której metylowana jest reszta cytozyny, po której następuje reszta guaniny (CpG). Ogólnie rzecz biorąc, metylacja DNA przyciąga białka, które fałdują tę sekcję chromatyny i tłumią powiązane geny. Druga kategoria to modyfikacje histonów. Histony to białka biorące udział w fałdowaniu i zagęszczaniu chromatyny. Istnieje kilka różnych typów histonów, które można modyfikować chemicznie na wiele sposobów. Acetylacja ogonów histonów zazwyczaj prowadzi do słabszych interakcji między histonami a DNA, co jest związane z ekspresją genów. Histony można modyfikować w wielu pozycjach, za pomocą wielu różnych rodzajów modyfikacji chemicznych, ale dokładne szczegóły kodu histonów są obecnie nieznane. Ostatnią kategorią mechanizmu epigenetycznego jest regulatorowy RNA. MikroRNA to małe, niekodujące sekwencje, które biorą udział w ekspresji genów. Znanych jest tysiące miRNA, a zakres ich udziału w regulacji epigenetycznej jest przedmiotem ciągłych badań. Terapie epigenetyczne są odwracalne, w przeciwieństwie do terapii genowej . Oznacza to, że można je stosować w terapiach celowanych.
Potencjalne zastosowania terapii wykorzystujących mechanizmy epigenetyczne
Retinopatia cukrzycowa
Cukrzyca jest chorobą, w której osoba dotknięta chorobą nie jest w stanie przekształcić żywności w energię. Nieleczony stan może prowadzić do innych, poważniejszych powikłań. Częstym objawem cukrzycy jest degradacja naczyń krwionośnych w różnych tkankach w całym ciele. Retinopatia odnosi się do uszkodzeń spowodowanych tym procesem w siatkówce, części oka, która wyczuwa światło. Wiadomo, że retinopatia cukrzycowa jest związana z wieloma markerami epigenetycznymi, w tym z metylacją genów Sod2 i MMP-9, wzrostem transkrypcji LSD1 , demetylazy H3K4 i H3K9 oraz różnymi metylotransferazami DNA (DNMT) i zwiększoną obecność miRNA dla czynników transkrypcyjnych i VEGF .
Uważa się, że znaczna część zwyrodnienia naczyń siatkówki charakterystycznego dla retinopatii cukrzycowej jest spowodowana upośledzoną aktywnością mitochondriów w siatkówce. Sod 2 koduje enzym sporów nadtlenkowych, który wychwytuje wolne rodniki i zapobiega uszkodzeniom oksydacyjnym komórek. LSD1 może odgrywać główną rolę w retinopatii cukrzycowej poprzez obniżenie poziomu Sod2 w tkance naczyniowej siatkówki, co prowadzi do uszkodzeń oksydacyjnych w tych komórkach. że MMP-9 bierze udział w apoptozie komórkowej i jest podobnie regulowany w dół, co może pomóc w rozprzestrzenianiu się skutków retinopatii cukrzycowej.
Zbadano kilka dróg epigenetycznego leczenia retinopatii cukrzycowej. Jednym ze sposobów jest hamowanie metylacji Sod2 i MMP-9. Inhibitory DNMT, 5-azacytydyna i 5-aza-20-deoksycytydyna, zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia innych schorzeń, a badania dotyczyły wpływu tych związków na retinopatię cukrzycową, gdzie wydają się hamować te wzorce metylacji z pewien sukces w zmniejszaniu objawów. Zbadano również inhibitor metylacji DNA Zebularine , chociaż wyniki są obecnie niejednoznaczne. Drugim podejściem jest próba zmniejszenia miRNA obserwowanych na podwyższonych poziomach u pacjentów z retinopatią, chociaż dokładna rola tych miRNA jest nadal niejasna. Inhibitory acetylotransferazy histonowej (HAT) 3-galusan epigallokatechiny , worinostat i romidepsyna również były przedmiotem eksperymentów w tym celu, z pewnymi ograniczonymi sukcesami. Omówiono możliwość wykorzystania małych interferujących RNA lub siRNA do celowania we wspomniane powyżej miRNA, ale obecnie nie są znane żadne metody, aby to zrobić. Ta metoda jest nieco utrudniona przez trudności związane z dostarczaniem siRNA do dotkniętych tkanek.
Cukrzyca typu 2 (T2DM) ma wiele odmian i czynników, które wpływają na jej wpływ na organizm. Metylacja DNA to proces, w którym grupy metylowe przyłączają się do struktury DNA, powodując brak ekspresji genu. Uważa się, że jest to epigenetyczna przyczyna T2DM, powodująca, że organizm rozwija oporność na insulinę i hamuje produkcję komórek beta w trzustce. Ze względu na represje genów organizm nie reguluje transportu cukru we krwi do komórek, co powoduje wysokie stężenie glukozy we krwi.
Inną odmianą T2DM są mitochondrialne reaktywne formy tlenu (ROS), które powodują brak przeciwutleniaczy we krwi. Prowadzi to do stresu oksydacyjnego komórek prowadzącego do uwolnienia wolnych rodników hamujących regulację poziomu glukozy we krwi i stanów hiperglikemicznych. Prowadzi to do trwałych powikłań naczyniowych, które mogą hamować przepływ krwi do kończyn i oczu. To utrzymujące się hiperglikemiczne środowisko prowadzi również do metylacji DNA, ponieważ wpływa to na chemię chromatyny w jądrze.
Obecny lek stosowany przez chorych na T2DM obejmuje chlorowodorek metforminy, który stymuluje produkcję w trzustce i zwiększa wrażliwość na insulinę. Szereg badań przedklinicznych sugerowało dodanie leczenia do metforminy, które hamowałoby acetylację i metylację kompleksów DNA i histonów. Metylacja DNA występuje w całym ludzkim genomie i uważa się, że jest to naturalna metoda tłumienia genów podczas rozwoju. Badane i dyskutowane są terapie ukierunkowane na określone geny za pomocą inhibitorów metylacji i acetylacji.
Z terapią ekspozycji na strach, niepokój i traumę
Traumatyczne doświadczenia mogą prowadzić do wielu problemów psychicznych, w tym zespołu stresu pourazowego . Wcześniej sądzono, że PTSD można leczyć dzięki postępom w metodach terapii poznawczo-behawioralnej, takich jak terapia ekspozycyjna . W terapii ekspozycyjnej pacjenci są narażeni na bodźce wywołujące lęk i niepokój. Teoretycznie powtarzająca się ekspozycja może prowadzić do osłabienia związku między bodźcami a lękiem. Podczas gdy terapia ekspozycyjna pomaga wielu pacjentom, jest wielu pacjentów, którzy nie odczuwają poprawy swoich objawów, podczas gdy inni mogą odczuwać więcej objawów.
Mechanizmy biochemiczne leżące u podstaw tych systemów nie są do końca poznane. Jednak czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF) i receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) zostały zidentyfikowane jako kluczowe w procesie terapii ekspozycyjnej. Skuteczna terapia ekspozycyjna wiąże się ze zwiększoną acetylacją tych dwóch genów, co prowadzi do aktywacji transkrypcyjnej tych genów, co wydaje się zwiększać plastyczność neuronów. Z tych powodów zwiększenie acetylacji tych dwóch genów było głównym obszarem ostatnich badań nad leczeniem zaburzeń lękowych .
Skuteczność terapii ekspozycyjnej u gryzoni zwiększa podawanie worinostatu, entinostatu, TSA, maślanu sodu i VPA, wszystkich znanych inhibitorów deacetylazy histonowej. Kilka badań przeprowadzonych w ciągu ostatnich dwóch lat wykazało, że u ludzi Vorinostat i Entinostat zwiększają również kliniczną skuteczność terapii ekspozycyjnej, a planowane są badania na ludziach z zastosowaniem leków skutecznych u gryzoni. Oprócz badań nad skutecznością inhibitorów HDAC, niektórzy badacze sugerowali, że aktywatory acetylotransferazy histonowej mogą mieć podobny efekt, chociaż nie przeprowadzono wystarczającej liczby badań, aby wyciągnąć jakiekolwiek wnioski. Jednak żaden z tych leków prawdopodobnie nie będzie w stanie zastąpić terapii ekspozycyjnej ani innych metod terapii poznawczo-behawioralnej. Badania na gryzoniach wykazały, że podawanie inhibitorów HDAC bez skutecznej terapii ekspozycyjnej w rzeczywistości znacznie pogarsza zaburzenia lękowe, chociaż mechanizm tego trendu jest nieznany. Najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem jest to, że terapia ekspozycyjna działa poprzez proces uczenia się i może być wzmocniona przez procesy, które zwiększają plastyczność neuronów i uczenie się. Jeśli jednak podmiot jest wystawiony na bodziec, który wywołuje niepokój w taki sposób, że jego strach nie zmniejsza się, związki zwiększające uczenie się mogą również zwiększać ponowną konsolidację, ostatecznie wzmacniając pamięć.
Dysfunkcja serca
Szereg dysfunkcji serca zostało powiązanych z wzorcami metylacji cytozyny. Myszy z niedoborem DNMT wykazują zwiększoną regulację mediatorów stanu zapalnego, co powoduje zwiększoną miażdżycę tętnic i stany zapalne. Tkanka miażdżycowa ma zwiększoną metylację w regionie promotora genu estrogenu, chociaż jakikolwiek związek między nimi jest nieznany. Hipermetylacja HSD11B2 , który katalizuje konwersje między kortyzonem i kortyzolem, a zatem ma wpływ na reakcję stresową u ssaków, została skorelowana z nadciśnieniem. Zmniejszona LINE-1 jest silnym wskaźnikiem predykcyjnym choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu, chociaż mechanizm jest nieznany. Z hipermetylacją GNASAS , IL-10 , MEG3 , ABCA1 i hipometylacją INSIGF i IGF2 związane są różne upośledzenia metabolizmu lipidów, prowadzące do zatykania tętnic . Ponadto wykazano, że regulacja w górę szeregu miRNA jest związana z ostrym zawałem mięśnia sercowego, chorobą wieńcową i niewydolnością serca. Silne wysiłki badawcze w tej dziedzinie są bardzo świeże, a wszystkie wyżej wymienione odkrycia zostały dokonane od 2009 roku. Mechanizmy są w tym momencie całkowicie spekulatywne i stanowią obszar przyszłych badań.
Epigenetyczne metody leczenia dysfunkcji serca są nadal wysoce spekulatywne. Badana jest terapia siRNA ukierunkowana na wspomniane powyżej miRNA. Podstawowym obszarem badań w tej dziedzinie jest wykorzystanie metod epigenetycznych do przyspieszenia regeneracji uszkodzonych przez różne choroby tkanek serca.
Rak
Rola epigenetyki w raku była przedmiotem intensywnych badań. Dla celów terapii epigenetycznej dwa kluczowe wnioski z tych badań są takie, że nowotwory często wykorzystują mechanizmy epigenetyczne do dezaktywacji komórkowych systemów przeciwnowotworowych oraz że większość ludzkich nowotworów epigenetycznie aktywuje onkogeny, takie jak protoonkogen MYC, w pewnym momencie ich rozwoju . Aby uzyskać więcej informacji na temat dokładnych zmian epigenetycznych zachodzących w tkankach nowotworowych, zobacz stronę Epigenetyka raka .
inhibitory DNMT, 5-azacytydyna i 5-aza-20-deoksycytydyna, zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia różnych form raka. Wykazano, że leki te reaktywują komórkowe układy przeciwnowotworowe stłumione przez raka, umożliwiając organizmowi osłabienie guza. Z pewnym powodzeniem stosowano również zebularynę, aktywator enzymu demetylującego. Ze względu na ich szeroko zakrojone działanie na cały organizm, wszystkie te leki mają poważne skutki uboczne, ale wskaźniki przeżycia znacznie się zwiększają, gdy są stosowane w leczeniu.
Dietetyczne polifenole, takie jak te znajdujące się w zielonej herbacie i czerwonym winie, są powiązane z aktywnością przeciwnowotworową i wiadomo, że epigenetycznie wpływają na wiele układów w ludzkim ciele. Prawdopodobny wydaje się mechanizm epigenetyczny działania przeciwnowotworowego polifenoli, chociaż poza podstawowym odkryciem, że globalne wskaźniki metylacji DNA zmniejszają się w odpowiedzi na zwiększone spożycie związków polifenolowych, nie są znane żadne konkretne informacje.
Ostatnie badania wykazały rolę inhibitorów BET w raku jelita grubego. Wykazano, że kombinacja inhibitorów szlaku sygnałowego i inhibitorów domeny bromodomeny (tj. i-BET 151) może mieć synergistyczny wpływ na różne genomowe i epigenomiczne podtypy raka jelita grubego.
Schizofrenia
Wyniki badań wykazały, że schizofrenia jest powiązana z licznymi zmianami epigenetycznymi, w tym metylacją DNA i modyfikacjami histonów. Na przykład skuteczność terapeutyczna leków na schizofrenię, takich jak leki przeciwpsychotyczne, jest ograniczona zmianami epigenetycznymi, a przyszłe badania dotyczą powiązanych mechanizmów biochemicznych w celu poprawy skuteczności takich terapii. Nawet jeśli terapia epigenetyczna nie pozwoliłaby na całkowite odwrócenie choroby, może znacznie poprawić jakość życia.