Epigenetyka schizofrenii

Epigenetyka schizofrenii to badanie, w jaki sposób odziedziczone zmiany epigenetyczne są regulowane i modyfikowane przez środowisko i czynniki zewnętrzne oraz w jaki sposób te zmiany kształtują i wpływają na początek i rozwój schizofrenii oraz podatność na nią . Epigenetyka bada również, w jaki sposób te modyfikacje genetyczne mogą być przekazywane przyszłym pokoleniom. Schizofrenia jest wyniszczającym i często źle rozumianym zaburzeniem, które dotyka do 1% światowej populacji. Chociaż schizofrenia jest intensywnie badanym zaburzeniem, pozostaje w dużej mierze odporna na naukowe zrozumienie, więc epigenetyka oferuje nową drogę do badań, zrozumienia i leczenia.

Tło

Historia

Historycznie rzecz biorąc, schizofrenia była badana i badana za pomocą różnych paradygmatów lub szkół myślenia. Pod koniec lat siedemdziesiątych XIX wieku Emil Kraepelin wpadł na pomysł zbadania tego jako choroby. Innym paradygmatem, wprowadzonym przez Zubina i Springa w 1977 r., był model podatności na stres , w którym jednostka ma unikalne cechy, które dają jej mocne strony lub podatność na radzenie sobie ze stresem, co jest predyspozycją do schizofrenii. Niedawno, wraz z dekodowaniem ludzkiego genomu, skupiono się na identyfikacji konkretnych genów do badania choroby. Jednak paradygmat genetyki napotkał problemy związane z niespójnymi, niejednoznacznymi i zmiennymi wynikami. Najnowsza szkoła myślenia bada schizofrenię za pomocą epigenetyki.

Alternative text, Diathesis-Stress Model
Wizualizacja modelu podatności na stres, znanego również jako model skazy-stresu

Idea epigenetyki została opisana już w 1942 roku, kiedy Conrad Waddington opisał ją jako sposób, w jaki środowisko reguluje genetykę. Wraz z rozwojem dziedziny i dostępnej technologii termin ten zaczął odnosić się również do molekularnych mechanizmów regulacji. Koncepcja, że ​​te zmiany epigenetyczne mogą być przekazywane przyszłym pokoleniom, stopniowo stawała się coraz bardziej akceptowana.

Chociaż epigenetyka jest stosunkowo nową dziedziną badań, specyficzne zastosowania i skupienie się na zaburzeniach psychicznych, takich jak schizofrenia, są jeszcze nowszym obszarem badań.

Schizofrenia

Objawy

Główne objawy schizofrenii można podzielić na trzy szerokie kategorie. Objawy te są często wykorzystywane do budowy i badania zwierzęcych modeli schizofrenii w dziedzinie epigenetyki. Objawy pozytywne są uważane za limbicznego , podczas gdy objawy negatywne i poznawcze są uważane za nieprawidłowości w płacie czołowym.

Objawy pozytywne:

Alternative text, Limbic system of the brain
Układ limbiczny i związane z nim struktury mózgu, których nieprawidłowości prowadzą do pozytywnych objawów schizofrenii.

Objawy negatywne:

Dysfunkcje poznawcze:

  • Upośledzona pamięć robocza
  • Zdezorganizowane myśli
  • Zaburzenia funkcji poznawczych

Dziedziczność

Dziedziczność reprezentuje procent zmienności cechy, która wynika z różnic genetycznych. Istnieje wiele dowodów na to, że schizofrenia jest chorobą dziedziczną. Obliczono, że dziedziczność schizofrenii wynosi około 80%, aw ramach tej odziedziczalności 30% zmienności pochodzi z polimorfizmów pojedynczych nukleotydów, a kolejne 30% z wariantów dużej liczby kopii (CNV). Jednym z kluczowych dowodów jest badanie bliźniąt, które wykazało, że prawdopodobieństwo rozwoju choroby wynosi 53% w przypadku jednego członka bliźniąt jednojajowych (bliźniaków o tym samym kodzie genetycznym), w porównaniu do 15% w przypadku bliźniąt dwuzygotycznych, które nie mają tego samego kodu genetycznego. dokładne DNA. Wykazano również, że posiadanie najbliższych członków rodziny, u których zdiagnozowano schizofrenię, zwiększa ryzyko zachorowania na schizofrenię 9-krotnie. W innym badaniu zbadano wskaźniki schizofrenii adopcyjnych: adopcyjni z genetyczną historią schizofrenii, którzy zostali adoptowani przez rodziców niebędących schizofrenikami, zdiagnozowano schizofrenię częściej niż adopcyjni bez biologicznej historii schizofrenii, ale wychowani przez rodziców adopcyjnych, u których zdiagnozowano schizofrenię schizofrenia. Jednak stopień, w jakim interakcje między czynnikami środowiskowymi i genetycznymi przyczyniają się do rozwoju schizofrenii, jest niepewny. Inni kwestionują dowody na dziedziczność ze względu na różne definicje schizofrenii i podobne środowisko dla obu bliźniąt. To powiedziawszy, fakt, że nawet bliźnięta jednojajowe nie mają 100% zgodności , sugeruje, że czynniki środowiskowe odgrywają rolę w podatności i rozwoju tego zaburzenia.

Odpowiedzi immunologiczne matki są zaangażowane w rozwój schizofrenii. Badanie z 2019 roku wykazało, że w modelach mysich aktywacja immunologiczna matki może być zaangażowana w regulację ekspresji genu ARX, który przyczynia się do dysfunkcji GABA, często związanej ze schizofrenią. Większość skutków matczynych zaangażowanych w rozwój schizofrenii ma związek z aktywacją układu odpornościowego i powiązanymi mechanizmami cytokin i neurogenezy, a nie ze zmianami genetycznymi.

Uważa się, że ojcowskie efekty genetyczne mają wpływ na tempo rozwoju schizofrenii. Badanie z 2021 roku wykazało, że zaawansowany wiek ojca był związany z wyższym ryzykiem schizofrenii. W badaniu wiek ojców podzielono na 5-letnie przyrosty i zaobserwowano, że wraz ze wzrostem przyrostów wzrastało ryzyko zachorowania na schizofrenię. Przypuszcza się, że zaawansowany wiek ojca zwiększa ryzyko schizofrenii, ponieważ ojcowie przekazują od trzech do czterech razy więcej mutacji de novo niż matki. Szacuje się, że rocznie powstają 2 nowe mutacje de novo, w wyniku czego ojcowie w zaawansowanym wieku przekazują więcej mutacji swojemu potomstwu, co może wyjaśniać zwiększoną częstość występowania schizofrenii .

Sugeruje się różne czynniki środowiskowe, w tym używanie marihuany, powikłania podczas ciąży, status społeczno-ekonomiczny i środowisko oraz niedożywienie matki. Wykazano, że w niektórych okolicznościach czynniki środowiskowe mogą zwiększać ryzyko schizofrenii w połączeniu z wywiadem rodzinnym w kierunku psychozy. Wraz z rozwojem epigenetyki te i inne zewnętrzne czynniki ryzyka prawdopodobnie będą brane pod uwagę w badaniach epidemiologicznych.

Geny związane ze schizofrenią

Spośród wielu genów, o których wiadomo, że są związane ze schizofrenią, kilka zidentyfikowano jako szczególnie ważne w badaniu zjawisk epigenetycznych leżących u podstaw choroby.

  • GAD1 -GAD1 koduje białko GAD67 , enzym, który katalizuje powstawanie GABA z glutaminianu . Osoby ze schizofrenią wykazały spadek poziomu GAD67 i uważa się, że deficyt ten prowadzi między innymi do problemów z pamięcią roboczą.
  • RELN - kody RELN dla reelin , pozakomórkowego białka, które jest niezbędne do tworzenia wspomnień i uczenia się poprzez plastyczność. Uważa się, że Reelin reguluje pobliskie neurony produkujące glutaminian .

Oba białka są wyrażane przez neurony GABAergiczne. Kilka badań wykazało, że poziomy zarówno reeliny, jak i GAD67 są obniżone u pacjentów ze schizofrenią i na modelach zwierzęcych.

  • BDNF – czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego, BDNF, jest kolejnym ważnym genem w badaniu genetyki schizofrenii. BDNF odgrywa kluczową rolę w poznaniu, uczeniu się, tworzeniu pamięci i podatności na doświadczenia społeczne i życiowe.

Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) potwierdziły obecność innych genów, które uważa się za zaangażowane w regulację schizofrenii. Kilka genów, które GWAS określiło jako związane ze schizofrenią, obejmuje geny zaangażowane w rozwój neurologiczny, w tym sygnalizację glutaminergiczną, transmisję synaptyczną i regulację kanałów wapniowych bramkowanych napięciem. Obejmuje to szlaki GAD1 i RELN wskazane powyżej, jak również BDNF. Innym ważnym genem jest gen receptora dopaminy 2, który koduje receptor dopaminy (D2), główny cel wielu leków przeciwpsychotycznych stosowanych w leczeniu pacjentów ze schizofrenią. Uważa się, że regiony chromosomalne zawierające dużą liczbę CNV prowadzą do zwiększonej podatności na schizofrenię.

Zgłaszano również, że warianty liczby kopii (CNV) są związane ze schizofrenią, szczególnie w regionach chromosomalnych z dużą ilością CNV. Uważa się, że CNV zlokalizowana w genie NRXN1, który koduje białko neureksyny zaangażowane w transmisję synaptyczną, powoduje mutację powodującą utratę funkcji, która jest związana z rozwojem schizofrenii. Mutacje utraty funkcji w genie kodującym metylotransferazę histonową H3, ważny enzym do epigenetycznej modyfikacji histonów, są również zaangażowane w badania asocjacji genów w schizofrenii. Modyfikacja histonów nie jest jedynym mechanizmem epigenetycznym, który uważa się za powszechnie związany ze schizofrenią. Analiza genów związanych ze schizofrenią ujawnia, że ​​loci ryzyka są powszechnie znajdowane w pobliżu loci cech ilościowych metylacji DNA (które wpływają na metylację CpG), które mają modyfikacje potranskrypcyjne jednoznacznie skorelowane ze schizofrenią i wytwarzają warianty składania z silnymi asocjacjami chromatyny. Metylacja DNA, modyfikacja potranskrypcyjna i zmienność splicingu oraz modyfikacje chromatyny są głównymi mechanizmami epigenetycznymi, a ich związek z loci związanymi z ryzykiem schizofrenii wskazuje, że mechanizmy te mogą odgrywać znaczącą rolę w rozwoju choroby.

Odchodząc od GWAS, badania powiązań okazały się nieskuteczne z powodu interakcji kilku różnych genów, z których wszystkie są zaangażowane w rozwój schizofrenii. Istnieje również kilka specyficznych SNP głównie zaangażowanych w rozwój schizofrenii, jednak grupy SNP mogą odpowiadać za 30% genetycznej podatności na rozwój schizofrenii.

Metody badawcze

Epigenetykę można badać i badać różnymi metodami. Jedną z najczęstszych metod jest oglądanie pośmiertnej tkanki mózgowej pacjentów ze schizofrenią i analizowanie ich pod kątem biomarkerów. Inne powszechne metody obejmują badania kultur tkankowych neuronów, analizę całego genomu komórek innych niż mózgowe u żywych pacjentów (patrz PBMC ) oraz transgeniczne i schizofreniczne modele zwierzęce.

Inne badania, które są obecnie prowadzone lub które można przeprowadzić w przyszłości, obejmują badania podłużne pacjentów, populacji „zagrożonych” i bliźniąt jednojajowych oraz badania, które badają specyficzne interakcje gen-środowisko i efekty epigenetyczne.

Zmiany epigenetyczne

Epigenetyka (przetłumaczona jako „powyżej genetyki”) to nauka o tym, jak geny są regulowane przez odwracalne i dziedziczne mechanizmy molekularne. Zmiany epigenetyczne modyfikują ekspresję genów poprzez aktywację genu kodującego określone białko lub represję genu. Istnieją dwie główne kategorie modyfikacji: metylacja DNA i modyfikacje histonów . Wyniki badań wykazały, że kilka przykładów obu tych zmian jest powiązanych ze schizofrenią i jej objawami. Dowody na regulację epigenetyczną są nadal nieliczne i podobnie jak genetyczni winowajcy choroby pozostają mgliści, nie ma jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, jakich zmian epigenetycznych należy się spodziewać u pacjentów ze schizofrenią.

Mechanisms of epigenetics
Mechanizmy epigenetyki w komórce

Metylacja DNA

Metylacja DNA to kowalencyjne dodanie grupy metylowej do segmentu kodu DNA. Te grupy -CH3 są dodawane do cytozyny przez enzymy DNMT (Metytransferazy DNA). Wiążąca się grupa metylowa z promotora zakłóca wiązanie czynników transkrypcyjnych i wycisza gen, zapobiegając transkrypcji tego kodu. Metylacja DNA jest jednym z najlepiej zbadanych mechanizmów epigenetycznych i istnieje kilka odkryć łączących ją ze schizofrenią.

Zróżnicowana metylacja DNA została zidentyfikowana w schizofrenicznym epigenomie w 4 różnych regionach mózgu. U pacjentów ze schizofrenią obserwowano hipermetylację genów w szlakach neuroprzekaźników (w tym GAD1, RELN i szlak serotoninowy) oraz hipometylację genów w innych szlakach (takich jak szlak dopaminergiczny). U pacjentów ze schizofrenią zaobserwowano szeroki zakres genomowych wzorców metylacji i chociaż nie ma jednoznacznego wyjaśnienia, istnieje wystarczająco dużo spójnych nieprawidłowości, aby podejrzewać, że zróżnicowana metylacja może odgrywać istotną rolę w patogenezie schizofrenii.

Metylacja genów GABAergicznych

W różnych badaniach konsekwentnie wykazano, że poziomy reeliny i GAD67 są obniżone w próbkach tkanki korowej i hipokampa osób ze schizofrenią. Białka te są wykorzystywane przez neurony GABAergiczne, a nieprawidłowości w ich poziomie mogą powodować niektóre objawy występujące u osób ze schizofrenią. Geny dla tych dwóch białek znajdują się w obszarach kodu genetycznego, które mogą być metylowane (patrz wyspa CpG ). Ostatnie badania wykazały związek epigenetyczny między poziomami białek a schizofrenią. Jedno z badań wykazało, że neurony korowe z niższymi poziomami GAD67 i Reelin wykazywały również podwyższone poziomy DNMT1, jednego z enzymów, który dodaje grupę metylową. Wykazano również, że stan typu schizofrenicznego można wywołać u myszy, gdy podawano im przewlekle l-metioninę, prekursor niezbędny do aktywności DNMT. Te i inne odkrycia wskazują na silny związek między zmianami epigenetycznymi a schizofrenią.

Metylacja BDNF

Metylacja DNA może również wpływać na ekspresję BDNF (neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego). Białko BDNF jest ważne dla funkcji poznawczych, uczenia się, a nawet podatności na traumę we wczesnym okresie życia. Słońce i in. wykazało, że stan strachu doprowadził do zmian w poziomach metylacji DNA w regionach promotora BDNF w neuronach hipokampa. Wykazano również, że hamowanie aktywności DNMT prowadziło do zmiany poziomu BDNF w hipokampie. Wykazano również, że na metylację DNA BDNF wpływają poporodowe doświadczenia społeczne, stresujące środowisko i deprywacja interakcji społecznych. Co więcej, bodźce te zostały również powiązane ze zwiększonym lękiem, problemami poznawczymi itp. Chociaż nie ustalono bezpośredniego związku między schizofrenią a poziomami BDNF, odkrycia te sugerują związek z wieloma problemami, które są podobne do objawów.

Modyfikacje histonów

Histony to białka, wokół których owinięty jest chromosom DNA. Histony są obecne jako oktamer (zestaw 8 białek) i mogą być modyfikowane poprzez acetylację , metylację , SUMOilację , ubikwitynację , fosforylację itp. Zmiany te mogą otwierać lub zamykać chromosom. Zatem, w zależności od tego, który histon jest modyfikowany i od dokładnego procesu, modyfikacje histonów mogą albo wyciszyć, albo promować ekspresję genów (podczas gdy metylacja DNA prawie zawsze wycisza).

Ponieważ poddziedzina modyfikacji histonów jest stosunkowo nowa, nie ma jeszcze wielu wyników. Badania nad tymi regulacjami epigenetycznymi wskazują, że korzystne mogą być ścieżki terapeutyczne ukierunkowane na mechanizmy epigenetyczne, takie jak zróżnicowana metylacja i acetylacja. Niektóre badania wykazały, że pacjenci ze schizofrenią mają wyższy poziom metylacji w H3 (trzeci histon w oktamerze) w korze przedczołowej, obszarze, który może być związany z objawami negatywnymi. Wybitnym przykładem jest zwiększona represyjna metylacja histonu 3 (H3K9me2), która jest związana zarówno z wiekiem zachorowania, jak i opornością na leczenie. Wykazano również, że acetylacja i fosforylacja histonów jest zwiększona w promotorze białka BDNF, które bierze udział w uczeniu się i zapamiętywaniu.

Nowsze badania wykazały, że pośmiertna tkanka mózgowa pacjentów ze schizofrenią miała wyższy poziom HDAC , deacetylazy histonowej, enzymu usuwającego grupy acetylowe z histonów. Poziomy HDAC1 są odwrotnie skorelowane z ekspresją białka GAD67, która jest obniżona u pacjentów ze schizofrenią.

Dziedziczne zmiany epigenetyczne

Badania wykazały, że zmiany epigenetyczne mogą być przekazywane przyszłym pokoleniom poprzez mejozę i mitozę. Odkrycia te sugerują, że czynniki środowiskowe, z którymi stykają się rodzice, mogą wpływać na regulację kodu genetycznego dziecka. Wyniki badań wykazały, że dotyczy to również pacjentów ze schizofrenią. U szczurów przekazywanie zachowania matki, a nawet reakcji na stres, można przypisać metylacji pewnych genów w hipokampie matki. Inne badanie wykazało, że metylacja genu BDNF, na którą może wpływać stres i nadużycia we wczesnym okresie życia, jest również przenoszona na przyszłe pokolenia.

Oprócz efektów epigenetycznych w wyniku wpływu matki na ważnych etapach rozwoju neurologicznego, badania pokazują, że pozbawienie składników odżywczych może skutkować modyfikacjami epigenetycznymi, które utrzymują się z pokolenia na pokolenie. Historycznie uważa się, że głód powoduje zmiany w regulacji epigenetycznej w ludzkim genomie. W szczególności uważa się, że pozbawienie składników odżywczych zmienia wzorce metylacji u ssaków, a kilka studiów przypadków wykazało, że okresy głodu są dodatnio skorelowane ze zwiększoną częstością występowania schizofrenii w niektórych populacjach. Dzieci urodzone w okresach głodu były nawet dwukrotnie bardziej narażone na rozwój schizofrenii lub zaburzeń ze spektrum schizofrenii. Dlatego naukowcy uważają, że rozwój schizofrenii jest związany z niedoborem składników odżywczych. Wiodącą hipotezą dotyczącą tego, jak to się dzieje, są subtelne zmiany epigenetyczne następujące po pozbawieniu składników odżywczych, takie jak hipermetylacja genów w szlakach neuroprzekaźników, ponieważ dobrze udokumentowano, że ograniczenia dietetyczne mają wpływ na stany metylacji DNA. Ten tok myślenia jest dodatkowo wspierany przez badania wykazujące, że niedobory niektórych składników odżywczych, w tym choliny, kwasu foliowego i witaminy B12, które są wymagane do wytworzenia S-adenozylometioniny (SAM), są również powiązane ze wzrostem czynników epigenetycznych związanych ze zwiększonym ryzykiem schizofrenii . Dowodów wciąż przybywa w tej dziedzinie, ale istniejące korelacje są szczególnie silne.

Zagrożenia środowiskowe i przyczyny

Chociaż na tym etapie w tej dziedzinie nie przeprowadzono wielu badań łączących czynniki środowiskowe z mechanizmami epigenetycznymi związanymi ze schizofrenią, kilka badań wykazało interesujące wyniki. Zgodnie z najnowszymi badaniami, zaawansowany wiek ojca jest jednym z czynników ryzyka schizofrenii. Dzieje się tak poprzez mutagenezę, która powoduje dalsze spontaniczne zmiany, lub poprzez imprinting genomowy. W miarę starzenia się rodzica w procesie epigenetycznym może pojawiać się coraz więcej błędów. Istnieją również dowody na związek między wdychaniem benzenu poprzez spalanie drewna a rozwojem schizofrenii. Może to nastąpić w wyniku zmian epigenetycznych. Metamfetamina została również powiązana ze schizofrenią lub podobnymi objawami psychotycznymi. Niedawne badanie wykazało, że osoby używające metamfetaminy zmieniły poziomy DNMT1, podobnie jak pacjenci ze schizofrenią wykazywali nieprawidłowe poziomy DNMT1 w neuronach GABAergicznych.

Badania wykazały, że nie ma 100% prawdopodobieństwa genetycznego odziedziczenia schizofrenii – podobnie jak w parach bliźniaków jednojajowych, gdy u jednego bliźniaka zdiagnozowano schizofrenię, istnieje tylko 50% szans, że u drugiego bliźniaka również zostanie zdiagnozowana schizofrenia. To odkrycie pokazuje, że wpływy środowiskowe odgrywają rolę w rozwoju schizofrenii.

Wykazano również, że skutki matczyne zwiększają częstość schizofrenii. Postawiono hipotezę, że dzieci urodzone zimą i wiosną mają wyższy wskaźnik schizofrenii niż dzieci urodzone latem i jesienią ze względu na wzrost infekcji dróg oddechowych w chłodniejszych miesiącach. Co więcej, badanie wykazało, że infekcja dróg oddechowych matki zwiększyła częstość schizofrenii „trzy do siedmiu razy”, a gdyby matki nie zachorowałyby na infekcję dróg oddechowych, „można by zapobiec 14 do 21% przypadków schizofrenii”. Względne ilości związków prozapalnych i przeciwzapalnych w surowicy matki są związane z początkiem schizofrenii, co widać w badaniach, w których manipulowano ilościami interleukiny 6 i interleukiny 10, odpowiednio pro- i przeciwzapalnej. Donoszono, że zwiększenie ilości interleukiny 10 lub zmniejszenie ilości interleukiny 6 zmniejszyło wpływ układu odpornościowego na płód. Te długotrwałe oddziaływania mogą wskazywać na skutki epigenetyczne u potomstwa, jednak pozostaje to niepotwierdzone. Badanie z 2018 roku wykazało, że pacjenci ze schizofrenią mieli hipometylację - związaną ze zwiększoną ekspresją genu - regionu promotora IP6 w porównaniu z osobami kontrolnymi.

Wzorce metylacji DNA zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem schizofrenii. W szczególności doniesiono, że hipermetylacja regionu promotora hamuje ekspresję reeliny (RELN) w korze czołowej i przedczołowej. Wyższe poziomy metylacji DNA promotorów RELN zaobserwowano u pacjentów ze schizofrenią. Stwierdzono również, że kilka innych genów, w tym geny GABAergiczne, dopaminergiczne i serotonergiczne, ma różne wzorce metylacji u osób dotkniętych schizofrenią. Odnotowano również, że osoby ze schizofrenią mają zwiększone ilości DNMT1, który bierze udział w regulacji metylacji w miejscach CpG. Jaffe i in. niedawno odkryli, że miejsca 2104 CpG były inaczej metylowane w korze przedczołowej osób ze schizofrenią w porównaniu z osobami bez schizofrenii. Przede wszystkim miejsca o różnej metylacji znaleziono w genach związanych z „rozwojem embrionalnym, zaangażowaniem w los komórki i różnicowaniem układu nerwowego”, a także okresem między późną ciążą a wczesnym życiem.

Prenatalny stres matki (PNMS) jest również związany ze schizofrenią i zaburzeniami ze spektrum schizofrenii (SSD). Kilka badań wykazało, że zwiększona PNMS jest związana ze zmniejszonym wzrostem płodu u mężczyzn, u których później rozwija się SSD. Stwierdzono również, że PNMS prowadzące do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności są również związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju SSD u mężczyzn. PNMS, zwłaszcza we wczesnej ciąży, był również związany z deficytami motorycznymi i trudnościami behawioralnymi w okresie przedchorobowym przed wystąpieniem schizofrenii, zwłaszcza u mężczyzn.

Jednym z najciekawszych odkryć wiążących czynnik środowiskowy z mechanizmami epigenetycznymi schizofrenii jest ekspozycja na nikotynę. Powszechnie wiadomo, że 80% pacjentów ze schizofrenią używa jakiejś formy tytoniu. Ponadto palenie wydaje się zwiększać funkcje poznawcze u osób ze schizofrenią. Jednak dopiero ostatnie badanie Satta i wsp. wykazało, że nikotyna prowadzi do obniżenia poziomu DNMT1 w mysich neuronach GABAergicznych, cząsteczki, która dodaje grupy metylowe do DNA. Doprowadziło to do zwiększonej ekspresji GAD67.

Ograniczenia badawcze

Obecne metody badawcze i odkrycia naukowe mają kilka ograniczeń. Jednym z problemów związanych z badaniami post mortem jest to, że pokazują one tylko pojedyncze zdjęcie pacjenta ze schizofrenią. Dlatego trudno jest powiązać, czy wyniki biomarkerów są związane z patologią schizofrenii.

Innym ograniczeniem jest to, że najbardziej istotna tkanka, tkanka mózgu, jest niemożliwa do uzyskania u żyjących pacjentów ze schizofrenią. Aby obejść ten problem, w kilku badaniach wykorzystano bardziej dostępne źródła, takie jak limfocyty lub linie komórek zarodkowych, ponieważ niektóre badania wykazały, że mutacje epigenetyczne można wykryć w innych tkankach.

Epigenetyczne badania zaburzeń, takich jak schizofrenia, podlegają również subiektywności diagnoz psychiatrycznych i widmowej naturze problemów ze zdrowiem psychicznym. Ten problem z klasyfikacją problemów ze zdrowiem psychicznym doprowadził do powstania pośrednich fenotypów, które mogą być lepiej dopasowane.

Wykrywanie i leczenie

Pojawienie się epigenetyki jako drogi do prowadzenia badań nad schizofrenią przyniosło wiele możliwości zarówno wczesnego wykrywania, diagnozowania, jak i leczenia. Chociaż ta dziedzina jest wciąż na wczesnym etapie, pojawiły się już obiecujące odkrycia. Niektóre pośmiertne badania mózgu dotyczące ekspresji genów metylacji histonów wykazały obiecujące wyniki, które można wykorzystać do wczesnego wykrywania u innych pacjentów. Jednak większość badań translacyjnych i wyniki badań koncentrowały się na interwencjach terapeutycznych.

Lecznictwo

Ponieważ zmiany epigenetyczne są odwracalnymi i podatnymi na leczenie farmakologiczne i leki, rozwój terapii jest bardzo obiecujący. Jak wielu zauważyło, schizofrenia jest zaburzeniem trwającym całe życie, które ma rozległe skutki. W związku z tym całkowite odwrócenie choroby może nie być możliwe. Chociaż jest to nieodwracalne, życie pacjentów ze schizofrenią można znacznie poprawić dzięki leczeniu łagodzącemu objawy. Leczenie schizofrenii, takie jak leki przeciwpsychotyczne, jest skuteczne, ale często wiąże się z poważnymi skutkami ubocznymi, a lekarze zawsze dążą do poprawy wyników leczenia pacjentów. Ostatnie badania wskazują, że możliwe jest ulepszenie istniejących metod leczenia za pomocą środków epigenetycznych. Zapewnia to obiecujący nowy kierunek w leczeniu chorób. Farmaceutyki, które bezpośrednio wpływają na markery epigenetyczne, mogą być stosowane w celu poprawy skuteczności obecnego leczenia pacjenta lub całkowicie zaktualizowane schemat leczenia.

Jak omówiono wcześniej, schizofrenia jest związana z podwyższonym poziomem metylacji genów i represyjnymi znakami histonowymi, w tym H3K9me2. Stabilizatory nastroju stały się interesującą metodą terapeutyczną w leczeniu schizofrenii ze względu na ich zdolność do odwracania zmian epigenetycznych, takich jak represyjne znaki histonowe. Stabilizatory nastroju, o których wiadomo, że działają na markery epigenetyczne związane ze schizofrenią, obejmują lit , walproinian , lamotryginę i karbamazepinę .

Celowanie w modyfikacje histonów

HDAC (deacetylazy histonowej) to jedna z badanych klas leków. Badania wykazały, że poziomy reeliny i GAD67 (które są obniżone w modelach zwierzęcych ze schizofrenią) są regulowane w górę po leczeniu inhibitorami HDAC. Ponadto istnieje dodatkowa korzyść z selektywności, ponieważ inhibitory HDAC mogą być specyficzne dla typu komórki, rodzaju tkanki, a nawet regionów mózgu.

Walproinian, lek psychotropowy, jest inhibitorem HDAC, który jest często stosowany w leczeniu pacjentów ze schizofrenią. Walproinian prowadzi zarówno do zwiększonej acetylacji H3 i H4, jak i do zwiększenia poziomów mRNA GAD67 i reeliny w limfocytach. Wykazano również, że lit jest wysoce skuteczny w zwiększaniu acetylacji histonów i obecności GAD67 i transkryptów Reelin u pacjentów doświadczających objawów psychotycznych.

Inhibitory HMT (demetylazy histonów) działają również na histony. Zapobiegają demetylacji białka histonowego H3K4 i otwierają tę część chromatyny. Wykazano, że tranylcypromina, lek przeciwdepresyjny , ma właściwości hamujące HMT, aw badaniu leczenie pacjentów ze schizofrenią za pomocą tranylcyprominy wykazało poprawę w zakresie objawów negatywnych.

We wczesnych badaniach wykazano, że imipramina , lek przeciwdepresyjny, jest w stanie usunąć represyjny znak epigenetyczny H3K9me2. Zmniejszenie represji na tym markerze wydaje się poprawiać wyniki leczenia pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne.

Celowanie w metylację DNA

Wśród długoterminowych użytkowników leków przeciwpsychotycznych analiza tkanek pośmiertnych wykazała, że ​​geny, które są typowo metylowane u pacjentów z psychozą, ulegają hipometylacji po długotrwałym stosowaniu leków przeciwpsychotycznych. Innymi słowy, leki przeciwpsychotyczne są w stanie zmniejszyć metylację genów u długoterminowych użytkowników. Usuwanie represyjnych śladów epigenetycznych to tylko część sposobu, w jaki te leki modyfikują epigenom pacjentów z objawami psychotycznymi. Leki przeciwpsychotyczne są związane zarówno z indukcją, jak i hamowaniem metylacji DNA, co może prowadzić do jednoczesnej regulacji w górę iw dół różnych genów u pacjentów. Chociaż u pacjentów stosujących leki przeciwpsychotyczne odnotowano znaczne różnice we wzorcach metylacji, dowody w tej dziedzinie nie są jeszcze wystarczające do określenia dokładnego mechanizmu leżącego u podstaw wpływu tych leków na metylację. Schizofrenia jest złożoną, wieloaspektową chorobą, a różnorodność obserwowanych wzorców metylacji potwierdza tę wiedzę.

Wykazano również, że inhibitory DNMT zwiększają poziom białka reelingowego i GAD67 w hodowlach komórkowych. Jednak niektóre z obecnych inhibitorów DNMT, takie jak zebularyna i prokainamid, nie przekraczają bariery krew-mózg i nie okazałyby się tak skuteczne w leczeniu. Podczas gdy inhibitory DNMT zapobiegałyby dodaniu grupy metylowej, prowadzone są również badania nad induktorami demetylacji DNA, które farmakologicznie indukowałyby usuwanie grup metylowych. Wykazano, że obecne leki przeciwpsychotyczne, takie jak klozapina i sulpiryd , również indukują demetylację.

Zobacz też

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epigenetics_of_schizophrenia&oldid=1136443323 ”