Farmakoepigenetyka
Farmakoepigenetyka to rozwijająca się dziedzina, która bada leżące u podstaw epigenetyczne wzorce znakowania, które prowadzą do różnic w odpowiedzi jednostki na leczenie.
Tło
Ze względu na heterogeniczność genetyczną , czynniki środowiskowe i przyczyny patofizjologiczne , osoby wykazujące podobną ekspresję choroby mogą różnie reagować na identyczne leczenie farmakologiczne. Wykazano, że wybór leczenia w oparciu o takie czynniki, jak wiek, powierzchnia ciała, waga, płeć lub stadium choroby, nie w pełni rozwiązuje ten problem, dlatego lekarze przechodzą na wykorzystanie danych genomowych pacjenta w celu wybrania optymalnego leczenia. Obecnie coraz więcej dowodów wskazuje, że epigenetyka również odgrywa ważną rolę w określaniu bezpieczeństwa i skuteczności leczenia farmakologicznego u pacjentów. Epigenetyka jest pomostem, który łączy indywidualną genetykę i czynniki środowiskowe w celu wyjaśnienia niektórych aspektów ekspresji genów. W szczególności czynniki środowiskowe mogą potencjalnie zmieniać mechanizmy epigenetyczne, aby wpływać na ekspresję genów. Na przykład palenie papierosów może zmienić stan metylacji DNA genów, a tym samym ekspresję genów poprzez różne mechanizmy.
Zmiany epigenetyczne w genach spowodowane czynnikami takimi jak środowisko mogą skutkować nieprawidłową ekspresją genów i zapoczątkowaniem chorób. Postęp choroby dodatkowo zmienia wzorce epigenetyczne całego genomu . Chociaż zmiany epigenetyczne są na ogół długotrwałe, aw niektórych przypadkach trwałe, nadal istnieje możliwość zmiany stanu epigenetycznego genu. W związku z tym opracowano leki ukierunkowane na nieprawidłowe wzorce epigenetyczne w komórkach w celu aktywacji lub stłumienia epigenetycznie zmodyfikowanej ekspresji genów ekspresji genów. Jest to znane jako terapia epigenetyczna . Oprócz tego, że są celem leków, zmiany epigenetyczne są również wykorzystywane jako diagnostyczne i prognostyczne do przewidywania ryzyka i progresji choroby, co może być korzystne dla ulepszenia medycyny spersonalizowanej.
Rozwój Human Epigenome Project i postępy w epigenomice dały początek rozwijającej się dziedzinie znanej jako farmakoepigenetyka. Farmakoepigenetyka została początkowo opracowana w celu zbadania, w jaki sposób wzorce epigenetyczne transporterów leków, enzymów metabolizujących leki i receptorów jądrowych wpływają na reakcję jednostek na lek. Teraz farmakoepigenetyka ma dodatkowy cel: rozwój terapeutycznych epileków, które mogą wprowadzać zmiany w epigenomie w celu złagodzenia przyczyny lub objawów choroby u osobnika. Chociaż nadal istnieje duża luka między wiedzą o modyfikacjach epigenetycznych mechanizmów metabolizmu leków a zastosowaniami klinicznymi, farmakoepigenetyka stała się szybko rozwijającą się dziedziną, która może odegrać ważną rolę w medycynie spersonalizowanej.
Aby opracować skuteczne terapie epigenetyczne, ważne jest zrozumienie podstawowych mechanizmów epigenetycznych i zaangażowanych białek. Różne mechanizmy i modyfikacje odgrywają rolę w przebudowie epigenetycznej i sygnalizacji, w tym metylacja DNA , modyfikacja histonów , modyfikacje kowalencyjne , transkrypty RNA, mikroRNA , mRNA , siRNA i pozycjonowanie nukleosomów. W szczególności naukowcy intensywnie badali powiązania metylacji DNA, modyfikacji histonów, regulacyjnego mikroRNA z rozwojem chorób.
Metylacja DNA jest najszerzej badanym mechanizmem epigenetycznym. Większość z nich występuje w miejscach CpG. Metylotransferaza DNA jest rekrutowana do tego miejsca i dodaje grupy metylowe do cytozyny dinukleotydów CpG. Pozwala to białkom wiążącym metylo-CpG związać się z miejscem metylowanym i spowodować obniżenie poziomu genów. Modyfikację histonów uzyskuje się głównie poprzez modyfikację N-końcowych ogonów histonów. Mechanizmy obejmują acetylację , metylację , fosforylację , unbikwitynacja itp. Wpływają na zagęszczenie struktury chromatyny, dostępność DNA, a co za tym idzie poziom transkrypcji określonych genów.
Ponadto mikroRNA jest rodzajem niekodującego RNA, który jest odpowiedzialny za zmianę ekspresji genów poprzez celowanie i oznaczanie transkryptów mRNA do degradacji. Ponieważ proces ten jest modyfikacją potranskrypcyjną, nie obejmuje zmian w sekwencji DNA. Ekspresja mikroRNA jest również regulowana przez inne mechanizmy epigenetyczne. Nieprawidłowa ekspresja mikroRNA ułatwia rozwój choroby, czyniąc je dobrymi celami dla terapii epigenetycznych. Białka epigenetyczne zaangażowane w regulację transkrypcji genów dzielą się na trzy kategorie: piszące, wymazujące i czytające. Zarówno pisarze, jak i gumki mają aktywność enzymatyczną, która pozwala im kowalencyjnie modyfikować DNA lub białka histonowe. Czytelnicy mają możliwość rozpoznawania i wiązania się z określonymi miejscami na chromatynie w celu zmiany sygnatur epigenetycznych.
Po zrozumieniu leżących u podstaw mechanizmów epigenetycznych możliwe staje się opracowanie nowych sposobów zmiany znaków epigenetycznych, takich jak „epidrugi” lub edycja epigenomu , która polega na nadpisaniu wzorców epigenetycznych przy użyciu sygnałów stworzonych przez człowieka w celu skierowania białek epigenetycznych do docelowych loci. Co więcej, w oparciu o unikalne wzorce epigenetyczne pacjentów, personel medyczny może dokładniej przypisać bezpieczne i skuteczne leczenie, w tym odpowiednie leki epigenetyczne dostosowane do pacjenta.
Odpowiedź na lek i metabolizm
Indywidualne różnice w metabolizmie leków i odpowiedzi na nie można częściowo wytłumaczyć zmianami epigenetycznymi. Zmiany epigenetyczne w genach kodujących cele leków, enzymy lub białka transportowe, które wpływają na zdolność organizmu do wchłaniania, metabolizowania, dystrybucji i wydalania substancji obcych dla organizmu (ksenobiotyki), mogą skutkować zmianami poziomu toksyczności i odpowiedzi na lek . Jednym z głównych skutków narażenia na lek we wczesnym okresie życia jest zmieniona ADME (Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie) ekspresja genów. Istnieją dowody na to, że te geny są kontrolowane przez metylację DNA, acetylację histonów i miRNA. Nową rozwijającą się dziedziną, ściśle związaną z farmakoepigenetyką, jest toksykoepigenetyka, która wychwytuje toksykologiczne zmiany epigenetyczne w wyniku narażenia na różne związki (leki, żywność i środowisko). W tej dziedzinie rośnie zainteresowanie mapowaniem zmian w modyfikacjach histonów i ich możliwych konsekwencji.
Należy lepiej zrozumieć te mechanizmy, ale mamy nadzieję, że może to prowadzić do właściwego doboru i dawkowania leków. Ponadto lekooporność można nabyć poprzez mechanizmy epigenetyczne. Jest to szczególnie powszechne w chemioterapii, gdzie komórki, które rozwijają oporność na leczenie, nadal dzielą się i przeżywają. Plany leczenia farmakoepigenetycznego mogą składać się z jednej klasy epileków lub łączyć kilka w unikalną terapię. Poniżej przedstawiono przykłady, w jaki sposób białka związane z odpowiedzią na lek lub metabolizmem są regulowane przez mechanizmy epigenetyczne:
Cyp2e1, metylacja DNA i acetylacja histonów
Związane z wiekiem zmiany modyfikacji epigenetycznych w regionach regulatorowych mysiego Cyp2e1 zostały powiązane z metabolizmem, w którym pośredniczy jego kodowane białko. Za pośrednictwem Cyp2e1 hydroksylacja jego badanego leku, chlorzoksazonu, do jego metabolitu, 6-hydroksychloroksazonu, korelowała ujemnie z metylacją DNA i dodatnio z acetylacją histonów w ekstraktach z mikrosomów myszy.
CXCR4 i metylacja DNA
CXCR4 jest białkiem, które działa jako koreceptor dla wejścia wirusa HIV . Został opracowany jako cel dla leków w terapii przeciw HIV. Badanie wykazało, że jego ekspresja jest rozregulowana przez nieprawidłowe wzorce metylacji w niektórych nowotworach. Może to zatem wpływać na skuteczność i odpowiedź lekową na terapię anty-HIV.
Metylacja CYP1A1 i modyfikacja histonów
CYP1A1 jest białkiem dobrze znanym ze swojej roli w związkach chemicznych i metabolizmie leków. Badanie raka prostaty wykazało, że region regulatorowy białka był pod kontrolą modyfikacji histonów H3K4me3 , co zazwyczaj wskazuje na aktywną ekspresję genów w komórkach nienowotworowych. Ta nieprawidłowa metylacja zwykle powoduje modyfikację histonów i zmiany w strukturze chromatyny na poziomie lokalnym, wpływając w ten sposób na ekspresję genów.
ABCG2 i miRNA
ABCG2 jest białkiem odpowiedzialnym za oporność wielolekową w chemioterapii raka. Zwiększoną ekspresję ABCG2 stwierdza się w różnych lekoopornych liniach komórkowych raka i tkankach nowotworowych. Jedna z modyfikacji mikroRNA zmienia ekspresję genów i białek poprzez destabilizację mRNA.
Epigenetyka i choroby człowieka
Epigenetyka w raku
Chociaż nadal pozostaje wiele do zrobienia w zakresie modyfikacji epigenetycznych określonych nowotworów na różnych etapach rozwoju nowotworu, istnieje ogólna wiedza na temat modyfikacji epigenetycznych w genach, które prowadzą do nieprawidłowej ekspresji i różnych typów raka. Te biomarkery epigenetyczne są rozważane w zastosowaniu klinicznym jako narzędzie do wykrywania chorób, klasyfikowania nowotworów i zrozumienia odpowiedzi na leki na leczenie, takie jak związki docelowe, tradycyjne środki chemioterapeutyczne i leki epigenetyczne. Rak człowieka ogólnie charakteryzuje się hipermetylacją specyficznych promotorów, co zwykle uniemożliwia ekspresję genów naprawy DNA i hamujących nowotwór, oraz utratą metylacji DNA w skali globalnej, co może pozwolić na ekspresję onkogenów lub skutkować utratą imprintingu . Modyfikacje histonów odgrywają ważną rolę w regulacji procesów komórkowych, dlatego zmiany epigenetyczne skutkujące zmianą struktury mogą prowadzić do nieprawidłowej transkrypcji, naprawy i replikacji DNA. Poniżej znajduje się kilka przykładów, a następnie przegląd sposobów, w jakie te modyfikacje epigenetyczne są celem.
Celowanie w modyfikacje epigenetyczne w raku
Zmiany epigenetyczne są bardzo obecne w raku, dlatego jest to dobry model do oceny różnych sposobów wykorzystania leków epigenetycznych do wprowadzania zmian, które zwiększają lub zmniejszają ekspresję genów.
Celowanie w mutacje epigenetyczne zwiększające funkcję
Inhibitory metylotransferazy DNA są poszukiwane ze względu na hipermetylację genów supresorowych nowotworów i zwiększone DNMT, które obserwowano w komórkach nowotworowych. Wprowadzenie tych inhibitorów może skutkować zmniejszoną metylacją promotora i ekspresją wcześniej wyciszonych genów supresorowych nowotworów. Azacytydyna i decytabina , które włączają się do DNA i kowalencyjnie wychwytują metylotransferazy, zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia zespołu mielodysplastycznego (grupa nowotworów, w których komórki krwi ze szpiku kostnego nie dojrzewają prawidłowo do zdrowych komórek krwi) i są obecnie badane pod kątem innych nowotworów, takich jak białaczka. Opracowywane są inne rodzaje leków, takie jak analogi nienukleozydowe, które mogą kowalencyjnie wiązać się z DNMT.
Niektóre przykłady obejmują prokainę, hydralazynę i prokainimid, ale brakuje im specyficzności i siły, co utrudnia testowanie ich w badaniach klinicznych. Inhibitory metylotransferazy DNA są zwykle stosowane na niskim poziomie ze względu na ich brak specyficzności i toksyczne działanie na normalne komórki. Inhibitory HDAC są również stosowane ze względu na zmiany w acetylacji histonów i obserwowane zwiększone HDAC. Chociaż mechanizm ten jest nadal badany, uważa się, że dodanie inhibitorów HDAC powoduje zwiększoną acetylację histonów, a tym samym reaktywację transkrypcji genów supresorowych nowotworów.
Co więcej, HDAC mogą również usuwać grupy acetylowe z białek, które nie są histonami, dlatego uważa się, że dodanie inhibitorów HDAC może spowodować zmiany w aktywności czynników transkrypcyjnych. Istnieje około 14 różnych inhibitorów HDAC, które są badane w badaniach klinicznych dotyczących guzów hematologicznych i guzów litych, ale należy przeprowadzić więcej badań nad specyficznością i mechanizmami ich hamowania. Innym sposobem zmiany modyfikacji epigenetycznych jest zastosowanie inhibitorów metylotransferazy histonowej.
Celowanie w mutacje epigenetyczne powodujące utratę funkcji
Utrata funkcji w genach kodujących demetylazy DNA lub nadekspresja metylotransferaz DNA może skutkować hipermetylacją promotorów DNA. Utrata funkcji metylotransferaz DNA może prowadzić do hipometylacji. Utrata funkcji genów związanych z przebudową chromosomów, naprawą DNA i regulacją cyklu komórkowego może prowadzić do niekontrolowanego wzrostu komórek prowadzącego do raka. Wzorce modyfikacji histonów mogą również prowadzić do zmian w genomach, które mogą negatywnie wpływać na te i inne systemy, zwiększając prawdopodobieństwo raka.
Komórki, które niosą mutacje powodujące utratę funkcji, mogą być celem leków, które indukują śmiertelność syntetyczną , interakcję genetyczną / białkową, w której utrata jednego składnika indukuje niewielką zmianę, ale utrata obu składników powoduje śmierć komórki. W komórkach rakowych, gdzie jedna część interakcji doświadcza mutacji powodującej utratę funkcji, druga część może zostać przerwana przez leczenie farmakologiczne w celu wywołania śmierci komórki w komórkach nowotworowych. Syntetyczna śmiertelność jest atrakcyjną opcją leczenia pacjentów z rakiem, ponieważ powinna mieć minimalny wpływ na zdrowe komórki lub nie mieć go wcale.
Na przykład mutacje z utratą funkcji SWI/SNF mają negatywny wpływ na replikację i naprawę DNA i mogą powodować powstawanie nowotworów, jeśli wzrost komórek nie zostanie zahamowany. Mutacje tych genów są częstą przyczyną nowotworów. Mutacje te nie są bezpośrednio ukierunkowane, ale kilka syntetycznych śmiercionośnych interakcji może być wykorzystanych przez leki przeciwnowotworowe do zabicia wczesnego wzrostu raka.
Ponadto mutacje powodujące utratę funkcji mogą być celowane za pomocą dynamicznych stanów modyfikacji histonów. Utrata funkcji mutacji w demetylazach, takich jak KDMK6A , jest powszechna w przypadku raka. Indukując regulację w górę inhibitorów metylotransferazy, skutki mutacji utraty funkcji można złagodzić.
Rozwój leków, które celują w sygnatury epigenetyczne docelowych genów lub je modyfikują, rośnie, zwłaszcza że analiza bioinformatyczna zwiększa naszą wiedzę na temat ludzkiego genomu i przyspiesza poszukiwanie syntetycznych śmiercionośnych interakcji. Najszerzej stosowane do oceny potencjalnych syntetycznych śmiertelnych interakcji wykorzystuje siRNA i CRISPR-Cas9 do modyfikacji genów docelowych. Technologia CRISPRi i CRISPRa umożliwia naukowcom aktywację lub dezaktywację docelowych genów.
Rak płuc
W raku płuca obserwuje się aktywację zarówno dominujących, jak i recesywnych onkogenów oraz inaktywację genów supresorowych nowotworów. W raku płuca często obserwuje się metylację promotorów genów, które biorą udział w krytycznych funkcjach, takich jak kontrola cyklu komórkowego, naprawa DNA, adhezja komórek, proliferacja, apoptoza i ruchliwość. Kilka często obserwowanych genów to APC , CDH1 , CDKN2A , MGMT i RASSF1A (supresor guza). W przypadku DNA CDKN2A i RASSF1A geny te są metylowane, co powoduje utratę genów supresorowych nowotworów.
W badaniach klinicznych niedrobnokomórkowego raka płuc obserwowano różne strategie, takie jak stosowanie leków, takich jak entinostat i azacytydyna . Chodzi o to, że etinostat, inhibitor deacetylazy histonowej, może zapobiegać wyciszeniu genów, umożliwiając im dostęp do maszynerii transkrypcyjnej. Azacytydyna może być metabolizowana i włączana do DNA, a następnie rozpoznawana jako substrat dla metylotransferaz DNA, ale ponieważ enzym jest związany, metylotransferaza nie może dodać znaczników metylacji, a tym samym wyciszyć kluczowe geny.
Niewydolność serca
Stwierdzono, że modyfikacje histonów, metylacja DNA i mikroRNA odgrywają ważną rolę w chorobach serca. Wcześniej acetylacja ogona histonowego była łączona z przerostem mięśnia sercowego lub nieprawidłowym pogrubieniem mięśnia sercowego, które jest zwykle spowodowane wzrostem wielkości kardiomiocytów lub innymi zmianami mięśnia sercowego. Zmiany przerostowe zachodzące w komórkach mięśnia sercowego wynikają z wymaganej acetylacji ogonów histonowych przez acetylotransferazy. Oprócz acetylotransferaz, deacetylazy histonowe (HDAC) pomagają również w regulacji komórek mięśniowych. HDAC 5 i 9 klasy II hamują aktywność czynnika znanego jako czynnik wzmacniający miocyt 2 ( MEF2 ), który niezdolny do wiązania zapobiega ekspresji genów wywołujących efekty hipertroficzne.
zaobserwowano loci, takie jak PECAM1 , AMOTL2 i ARHGAP24 , z różnymi wzorami metylacji, które są skorelowane ze zmienioną ekspresją genów w tkance serca.
Istnieje coraz więcej publikacji naukowych, w których stwierdza się, że miRNA odgrywa kluczową rolę w różnych aspektach niewydolności serca. Przykłady funkcji miRNA obejmują regulację cyklu komórkowego kardiomiocytów i regulację wzrostu komórek kardiomiocytów. Znajomość modyfikacji epigenetycznych pozwala na potencjalne zastosowanie leków do modyfikacji statusu epigenetycznego sekwencji docelowej. Można prawdopodobnie celować w miRNA za pomocą antagomirów. Antagomiry to jednoniciowe RNA, które są komplementarne, które zostały chemicznie zmodyfikowanymi oligonukleotydami, które wyciszają miRNA, aby nie mogły degradować mRNA potrzebnego do normalnego poziomu ekspresji.
Metylacja DNA CpG może prowadzić do zmniejszenia ekspresji genów, aw niektórych przypadkach ten spadek produktu genu może przyczynić się do choroby. Dlatego w takich przypadkach ważne jest posiadanie potencjalnych leków, które mogą zmienić stan metylacji genu i zwiększyć poziom ekspresji. Aby zwiększyć ekspresję genów, można spróbować zmniejszyć metylację CpG, stosując lek działający jako inhibitor metylotransferazy DNA, taki jak decytabina lub 5-aza-2'-deoksycytydyna.
Z drugiej strony niektóre choroby wynikają ze spadku aktywności acetylazy, co skutkuje spadkiem ekspresji genów. Niektóre badania wykazały, że hamowanie aktywności HDAC może osłabiać przerost mięśnia sercowego. trichostatyna A i maślan sodu to dwa inhibitory HDAC. Trichostatyna A jest znana ze swojej zdolności do hamowania HDAC klasy I i II przed usuwaniem acetylaz i zmniejszaniem ekspresji genów. Maślan sodu to kolejna substancja chemiczna, która hamuje HDAC klasy I, co skutkuje zdolnością czynników transkrypcyjnych do łatwego dostępu do genu i jego ekspresji.
Wyzwania w rozwoju terapii epigenetycznych
Istnieje wiele wyzwań związanych z rozwijającymi się terapiami epigenetycznymi do powszechnego użytku medycznego. Podczas gdy wyniki laboratoryjne wskazują na związki między genami i potencjalnymi interakcjami leków, które mogłyby złagodzić skutki mutacji, złożoność ludzkiego genomu i epigenomu utrudnia opracowanie bezpiecznych, skutecznych i spójnych terapii. Zmiany epigenetyczne mogą wpływać na więcej systemów niż docelowe geny, co stwarza możliwość wystąpienia szkodliwych skutków poza leczeniem. Ponadto mutacje epigenetyczne mogą być wynikiem rodowodu.
Ponieważ ekspresja genów tkankowych jest w dużej mierze regulowana przez interakcje epigenetyczne, niektóre nowotwory specyficzne tkankowo są trudne do zwalczania za pomocą terapii epigenetycznych. Ponadto geny kodujące elementy, które zapobiegają jednemu rodzajowi raka w komórce, mogą mieć zmienioną funkcję w innym i prowadzić do innego rodzaju raka. Próba modyfikacji tych białek, takich jak EZH2, może prowadzić do powstania innych rodzajów raka. Selektywność to kolejna przeszkoda w rozwoju terapii. Ponieważ wiele białek jest strukturalnie podobnych, zwłaszcza w obrębie tej samej rodziny białek, nie zawsze można stosować inhibitory o szerokim spektrum działania, ponieważ modyfikacja regulacji jednego białka może mieć taki sam wpływ na inne białka z tej rodziny.
W oparciu o różnice w tych wzorcach epigenetycznych naukowcy i lekarze mogą dalej przewidywać reakcję na lek każdego pacjenta. Jednym z najbardziej przekonujących przykładów jest metylacja genu supresorowego guza w sekwencji promotora, który koduje MGMT. MGMT jest białkiem naprawczym DNA odpowiedzialnym za przenoszenie grup metylowych z O(6)-alkiloguaniny w DNA do siebie w celu zwalczania mutagenezy i gromadzenia się toksycznych związków, które powstają w wyniku działania czynników alkilujących.
Dlatego MGMT odpowiada za naprawę obszarów, które zostały uszkodzone przez toksyny. Stwierdzono, że ten region promotora MGMT jest silnie metylowany, a tym samym represjonowany, u pacjentów z różnymi typami raka. Kilka leków, takich jak prokarbazyna , streptozotocyna , BCNU ( karmustyna ) i temozolamid , ma na celu przebudowę DNA w celu odwrócenia tej nieprawidłowej modyfikacji metylacji, tak aby MGMT mógł normalnie ulegać ekspresji i naprawiać DNA. Status metylacji promotora stał się najlepszym predyktorem odpowiedzi na BCNU i temozolamid u pacjentów z rakiem mózgu.
Inhibitory i terapie epigenetyczne
Bromodomena i inhibitory (inhibitor BET)
Białka zawierające bromodomeny rozpoznają i wiążą acetylowane reszty lizyny w histonach , powodując modyfikację struktury chromatyny, a następnie zmianę poziomów ekspresji genów. Białka bromodomeny i pozaterminalne (BET) wiążą grupy acetylowe i współpracują z RNAPII , pomagając w transkrypcji i wydłużaniu chromatyny. inhibitory BET byli w stanie zapobiec udanej interakcji między białkami BET i acetylowanymi histonami. Stosowanie inhibitora BET może zmniejszyć nadekspresję białek bromodomeny, co może powodować nieprawidłową przebudowę chromatyny, regulację transkrypcji i acetylację histonów.
Inhibitory acetylazy histonowej
Kilka badań wykazało, że inhibitory acetylotransferazy histonowej (HAT) są użyteczne w ponownym indukowaniu ekspresji genów supresji guza poprzez zatrzymanie aktywności acetylotransferazy histonowej, aby zapobiec kondensacji chromatyny.
metylotransferazy białkowej (PMT): PMT odgrywają kluczową rolę w metylacji reszt lizyny i argininy, wpływając na poziom transkrypcji genów. Sugerowano, że ich aktywność enzymatyczna odgrywa rolę w nowotworach, chorobach neurodegeneracyjnych i zapalnych.
Inhibitory deacetylazy histonowej
Stosowanie inhibitorów deacetylazy histonowej (HDAC) pozwala genom zachować aktywność transkrypcyjną. HDACi stosowano w różnych zaburzeniach autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów i młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku układowym. Okazały się również przydatne w leczeniu raka, ponieważ są zróżnicowane strukturalnie i wpływają tylko na 2-10% eksprymowanych genów. Stosowanie inhibitorów HDAC w leczeniu chorób psychicznych i neurodegeneracyjnych przyniosło obiecujące wyniki we wczesnych badaniach. Ponadto badania wykazały, że HDACi są przydatne w minimalizowaniu uszkodzeń po udarze oraz pobudzaniu angiogenezy i miogenezy w komórkach embrionalnych.
Inhibitory metylotransferazy DNA
Jedną ze wspólnych cech różnych typów nowotworów jest hipermetylacja genu hamującego nowotwór. Represja tego działania metylotransferazy w docelowych loci może zapobiegać powtarzającemu się przenoszeniu grup metylowych do tych miejsc i utrzymywać je otwarte dla maszynerii transkrypcyjnej, umożliwiając wytwarzanie większej liczby genów hamujących nowotwory. Leki te są zazwyczaj cytydyny . Leki te wiążą DNMT z DNA i zapobiegają ich dalszemu działaniu. Terapie, które hamują funkcję DNMT bez przyczepiania się do DNA (co może powodować skutki toksyczne) pokazują, że mogą być skutecznymi opcjami leczenia, ale nie są wystarczająco rozwinięte, aby można je było powszechnie stosować.