inhibitor BET

Inhibitory BET to klasa leków, które odwracalnie wiążą bromodomeny białek bromodomeny i motywu pozakońcowego (BET) BRD2 , BRD3 , BRD4 i BRDT oraz zapobiegają interakcji białko-białko między białkami BET a acetylowanymi histonami i czynnikami transkrypcyjnymi.

Odkrycie i rozwój

Tienodiazepiny BET zostały odkryte w fenotypowym badaniu leków przez naukowców z Yoshitomi Pharmaceuticals (obecnie Mitsubishi Tanabe Pharma ) na początku lat 90. XX wieku i zauważono ich potencjał zarówno jako środków przeciwzapalnych, jak i przeciwnowotworowych. OncoEthix (przejęty przez Merck w 2014 r.) uzyskał licencję na OTX-015 od Mitsubishi, aw 2012 r. zainicjował pierwsze badanie kliniczne inhibitora BET w onkologii (identyfikator ClinicalTrials.gov: NCT01713582). Inhibitory BET zostały również niezależnie odkryte w fenotypowych badaniach przesiewowych małocząsteczkowych induktorów apolipoproteiny AI zarówno przez GSK, jak i Resverlogix. W 2010 roku opublikowano zastosowanie JQ1 , syntetycznego prekursora tert-butylu OTX-015, wykazującego aktywność in vitro w raku linii środkowej NUT . Od tego czasu opisano wiele cząsteczek, które są zdolne do kierowania na bromodomeny BET.

Opisano inhibitory BET, które są w stanie rozróżnić pierwszą i drugą bromodomenę białek BET (BD1 vs BD2). Jednak nie opisano jeszcze żadnego inhibitora BET, który mógłby wiarygodnie rozróżnić członków rodziny BET (BRD2 vs BRD3 vs BRD4 vs BRDT). Dopiero w kontekście badawczym osiągnięto celowanie w poszczególne białka BET poprzez mutowanie ich, aby były bardziej wrażliwe na pochodną JQ1 / I-BET 762.

Mechanizm akcji

Zainteresowanie zastosowaniem inhibitorów BET w nowotworach rozpoczęło się od obserwacji, że translokacje chromosomalne z udziałem genów BET BRD3 i BRD4 kierowały patogenezą rzadkiego raka linii środkowej NUT . Kolejne badania ujawniły zależność niektórych postaci ostrej białaczki szpikowej , szpiczaka mnogiego i ostrej białaczki limfoblastycznej od białka BET BRD4 oraz wrażliwość tych nowotworów na inhibitory BET. W wielu przypadkach ekspresja promującego wzrost czynnika transkrypcyjnego Myc jest blokowana przez inhibitory BET. BRD2 i BRD3 są funkcjonalnie zbędne i mogą być ważniejsze jako cele terapeutyczne, niż jest to doceniane w badaniach wyczerpujących każde białko BET indywidualnie. Niedawne badania wykazały również, że inhibitory BET mogą odgrywać zasadniczą rolę w przezwyciężaniu oporności na inne terapie celowane, gdy są stosowane w terapiach skojarzonych. Przykłady obejmują zastosowanie inhibitorów BET w połączeniu z inhibitorami γ-sekretazy w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej z limfocytów T i inhibitora BRAF (vemurafenib) w leczeniu czerniaków opornych na inhibitor BRAF, niosących mutację BRAFV600E.

Specyficzne inhibitory BET

Inhibitory BET zostały opracowane przez laboratoria badawcze finansowane ze środków publicznych, a także firmy farmaceutyczne, w tym GlaxoSmithKline , Oncoethix (zakupiony przez Merck & Co. w 2014 r.), Oncoethix, Constellation Pharmaceuticals, Resverlogix Corp i Zenith epigenetics. Godne uwagi inhibitory BET obejmują:

Celowanie zarówno w BD1, jak i BD2 (bromodomeny)

  • I-BET 151 (GSK1210151A)
  • I-BET 762 (GSK525762)
  • OTX-015
  • TEN-010
  • CPI-203
  • CPI-0610

Selektywne kierowanie BD1

Selektywne kierowanie BD2

  • RVX-208
  • ABBV-744

Podwójne inhibitory kinazy-bromodomeny

Biwalentne inhibitory BET

  • AZD5153
  • MT-1
  • MS645

Zobacz też

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=BET_inhibitor&oldid=1141728044 ”