CDKN2A

CDKN2A
Dostępne konstrukcje
WPB	Wyszukiwanie ortologów:
Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4A, MLM, MTS-1, MTS1, P14, P14ARF, P16, P16-INK4A, P16INK4, P16INK4A, P19, P19ARF, TP16, inhibitor kinazy cyklinozależnej 2A, kinaza cyklinozależna inhibitor 2A, geny, p16, ARF.
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek )
Chr.
Koniec
Lokalizacja genu ( mysz )
Chr.
Koniec
Wzór ekspresji RNA
	; ; ; ;
Ontologia genów
Funkcja molekularna
Komponent komórkowy
Proces biologiczny
	Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi
	Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka	Wyświetl/edytuj mysz

CDKN2A, znany również jako inhibitor kinazy cyklinozależnej 2A, jest genem , który u ludzi znajduje się na chromosomie 9 , prążek p21.3. Jest wszechobecny w wielu tkankach i typach komórek. Gen koduje dwa białka , w tym członka rodziny INK4 p16 (lub p16INK4a) i p14arf . Oba działają jako supresory nowotworów poprzez regulację cyklu komórkowego . p16 hamuje zależne od cyklin kinazy 4 i 6 ( CDK4 i CDK6 ), a tym samym aktywuje rodzinę białek siatkówczaka (Rb ) , które blokują przejście z fazy G1 do fazy S. p14ARF (znany jako p19ARF u myszy) aktywuje supresor guza p53 . Mutacje somatyczne CDKN2A są powszechne w większości ludzkich nowotworów, przy czym szacuje się, że CDKN2A jest drugim najczęściej inaktywowanym genem w raku po p53. Mutacje germinalne CDKN2A są związane z rodzinnym czerniakiem , glejakiem i rakiem trzustki . Gen CDKN2A zawiera również jeden z 27 SNP związanych ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej .

Struktura

Gen

CDKN2A znajduje się na chromosomie 9 w prążku 9p21 i zawiera 8 eksonów . Gen ten koduje dwa białka, p16 i p14ARF , które są transkrybowane z tego samego eksonu drugiego i trzeciego, ale alternatywnych eksonów pierwszego: p16 z egzonu 1α i ARF z egzonu 1β. W rezultacie są one tłumaczone z różnych ramek odczytu i dlatego mają zupełnie różne sekwencje aminokwasowe . Oprócz p16 i ARF gen ten wytwarza 4 inne izoformy poprzez alternatywne składanie .

Białko

s. 16

Białko to należy do rodziny inhibitorów kinaz zależnych od cyklin CDKN2 . p16 zawiera cztery powtórzenia ankyrynowe , z których każde obejmuje długość 33 reszt aminokwasowych iw strukturze trzeciorzędowej tworzy motyw helisa-zwrot-helisa . Jedynym wyjątkiem jest drugie powtórzenie ankyryny, które zawiera tylko jeden zwój helikalny. Te cztery motywy są połączone trzema pętlami w taki sposób, że są zorientowane prostopadle do osi spiralnych.

Zgodnie z reprezentacją powierzchni dostępnej dla rozpuszczalnika , p16 ma skupione naładowane grupy na swojej powierzchni i kieszeń znajdującą się po prawej stronie z ujemnie naładowaną lewą ścianą wewnętrzną i dodatnio naładowaną prawą ścianą wewnętrzną.

p14ARF

Wielkość tego białka u ludzi wynosi 14 kDa . W N-końcowej połowie ARF znajdują się wysoce hydrofobowe domeny, które służą jako mitochondrialne sekwencje importowe.

Funkcjonować

P14ARF

P14ARF jest centralnym aktorem procesu regulacji cyklu komórkowego, ponieważ uczestniczy w szlaku ARF- MDM2 -p53 i szlaku Rb- E2F -1. Jest fizjologicznym inhibitorem MDM2, ligazy ubikwitynowej E3 kontrolującej aktywność i stabilność P53, a utrata aktywności P14ARF może mieć podobny efekt jak utrata P53. P14ARF indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G2 i późniejszą apoptozę w sposób zależny od P53 i niezależny od P53, a zatem jest uważany za supresor guza. Ponadto P14ARF może zmniejszać transkrypcję zależną od E2F i odgrywa również rolę w kontroli przejścia fazowego G1 do S.

P16（INK4A）

P16 oddziałuje z Rb i kontroluje przejście z G1 do S. Wiąże się z CDK4 /6 hamując aktywność jego kinazy i zapobiega fosforylacji Rb. Dlatego Rb pozostaje związany z czynnikiem transkrypcyjnym E2F1, zapobiegając transkrypcji docelowych genów E2F1, które są kluczowe dla przejścia G1/S. Podczas tego procesu istnieje pętla sprzężenia zwrotnego między P16 i Rb, a ekspresja P16 jest kontrolowana przez Rb. Szlak P16/Rb współpracuje z mitogenną kaskadą sygnalizacyjną w celu indukcji reaktywnych form tlenu , co aktywuje kinazę białkową C delta, prowadząc do nieodwracalnego zatrzymania cyklu komórkowego. Zatem P16 uczestniczy nie tylko w inicjacji, ale także w utrzymaniu starzenia się komórek, a także w supresji nowotworu. Z drugiej strony, niektóre specyficzne guzy mają wysoki poziom P16, a jego funkcja ograniczania progresji nowotworowej została inaktywowana przez utratę Rb.

Znaczenie kliniczne

W ludzkich liniach komórek nowotworowych pochodzących z różnych typów nowotworów zaobserwowano dużą częstość zmian genetycznych i epigenetycznych (np. hipermetylacja promotora, homozygotyczna delecja lub mutacja) w genie CDKN2A. W związku z tym epigenetyczna / genetyczna modulacja zmian w CDKN2A może być obiecującą strategią zapobiegania lub terapii raka.

Gen CDKN2A znajduje się w locus chromosomu 9p21, co jest intrygujące z kilku powodów. Po pierwsze, region ten jest dobrze znany w genetyce raka jako jedno z najczęstszych miejsc delecji prowadzących do dziedzicznych postaci czerniaka złośliwego skóry. Po drugie, badania asocjacyjne całego genomu wykazały istotne powiązanie chromosomu 9p21 z chorobą wieńcową i zawałem mięśnia sercowego, jak również postępem miażdżycy.

Ponadto zmiany statusu CDKN2A są bardzo zmienne w zależności od rodzaju nowotworu. Oprócz raka skóry, takiego jak czerniak, zmiany CDKN2A opisano w szerokim spektrum typów raka, takich jak chłoniak żołądka, chłoniak Burkitta, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, rak jamy ustnej, gruczolakorak trzustki, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak płaskonabłonkowy przełyku, rak żołądka, rak jelita grubego, nabłonkowy rak jajnika i rak prostaty.

Czerniak rodzinny

CDKN2A składa się z czterech sekcji eksonów – eksonu 1β, eksonu 1α, eksonu 2 i eksonu 3. Eksony te są wykorzystywane do tworzenia dwóch białek o nazwach p16 i p14ARF. Białko p16, tworzone przez ekson 1α i ekson 2, jest odpowiedzialne za powstawanie nowotworu czerniaka genetycznego. Podczas normalnej pracy p16 wiąże się z kinazami CDK4 zależnymi od cyklin, hamując ich zdolność do tworzenia nowotworów, ale po inaktywacji supresja już nie występuje. Kiedy mutacja występuje w białku p16, zapobiega kinazie białkowej CDK4, co powoduje inaktywację genu supresorowego guza. W ten sposób rozpocznij rozwój czerniaka .

Czerniak występuje tylko u niewielkiej części populacji. Tylko 10% osób z czerniakiem nabyło go genetycznie. Ta choroba jest genem dziedziczonym autosomalnie dominująco. Jeśli tylko dwóch członków rodziny ma czerniaka, istnieje 5% szans, że ktoś w następnym pokoleniu nabędzie zmutowany gen. Ponadto istnieje 20-40% szans na zachorowanie na czerniaka dziedzicznego w rodzinie, jeśli 3 lub więcej osób w poprzednim pokoleniu miało czerniaka. Dla tych, którzy są nosicielami dziedzicznego zmutowanego genu CDKN2A, zachorowanie na raka skóry jest dużo łatwiejsze. Ci, którzy mają ten gen, są znacznie bardziej narażeni na czerniaka po raz drugi lub trzeci w porównaniu z tymi, którzy genetycznie nie mają tego genu. Populacja dotknięta tą mutacją ma dużą rodzinną historię czerniaka lub nietypowych pieprzyków i znamion wrodzonych w dużej liczbie, historię pierwotnego czerniaka / raka w ogóle, immunosupresję, skórę , która łatwo ulega oparzeniom i nie opala się, piegowatą, niebieską oczy, rude włosy lub historia pęcherzy. Osoby z tymi wysokimi czynnikami ryzyka są bardziej narażone na dziedziczne mutacje w CDKN2A. Dla tych, którzy mają mutację genu, nasilenie zależy również od otoczenia środowiskowego. Spośród tych, którzy są nosicielami genu, ci, którzy wykazują ekspresję fenotypu i faktycznie rozwinęli czerniaka, mają historię większej ekspozycji na słońce i jasną skórę w porównaniu z tymi, którzy również mieli gen, ale nigdy nie rozwinęli czerniaka. Sugeruje to, że gen ten współpracuje z otaczającym środowiskiem. Jeśli zostaną wybrane dwie osoby, które są nosicielami mutacji CDKN2A i obie mają takie samo prawdopodobieństwo zachorowania na raka skóry, ale jedna pochodzi z Australii, a druga z Europy, Europejczyk zachoruje na raka w 58%, w porównaniu do 91%. szansa, że Australijczyk go zdobędzie. Wynika to z faktu, że wymienione wcześniej czynniki dotyczą osób bardziej podatnych na zachorowanie, a także zależą od ilości używanego filtra przeciwsłonecznego i mocy promieniowania UV w ich otoczeniu.

Marker kliniczny

Badanie punktacji ryzyka genetycznego obejmujące wiele locus, oparte na kombinacji 27 loci, w tym genu CDKN2A, pozwoliło zidentyfikować osoby ze zwiększonym ryzykiem incydentów i nawrotów choroby wieńcowej, a także zwiększone korzyści kliniczne z leczenia statynami. Badanie opierało się na badaniu kohortowym społeczności (badanie Malmo Diet and Cancer) oraz czterech dodatkowych randomizowanych kontrolowanych badaniach kohortowych dotyczących profilaktyki pierwotnej (JUPITER i ASCOT) oraz kohort dotyczących profilaktyki wtórnej (CARE i PROVE IT-TIMI 22).

Starzenie się

Aktywacja locus CDKN2A promuje komórkowy mechanizm supresorowy starzenia się guza, który jest trwałą formą zatrzymania wzrostu. Ponieważ starzejące się komórki gromadzą się wraz ze starzeniem, ekspresja CDKN2A wzrasta wykładniczo wraz ze starzeniem się u wszystkich dotychczas badanych gatunków ssaków i argumentowano, że służy jako biomarker wieku fizjologicznego. Warto zauważyć, że niedawne badanie starzenia się komórek wywołane wielokrotnym traktowaniem kilku linii komórkowych nie identyfikuje CDKN2A jako należącego do „sygnatury rdzenia” markerów starzenia.

u zwierząt

Wariant w locus CDKN2A obecny u założyciela berneńskiego psa pasterskiego około 200 lat temu predysponuje go do mięsaka histiocytarnego .

Linki zewnętrzne

Lokalizacja ludzkiego genomu CDKN2A i strona szczegółów genu CDKN2A w przeglądarce genomu UCSC .