Remielinizacja
Remielinizacja to proces namnażania komórek prekursorowych oligodendrocytów w celu utworzenia oligodendrocytów, które tworzą nowe osłonki mielinowe na zdemielinizowanych aksonach w OUN . Jest to proces naturalnie regulowany w organizmie i zwykle jest bardzo skuteczny w zdrowym ośrodkowym układzie nerwowym. W procesie tym powstaje cieńsza niż zwykle osłonka mielinowa, ale pomaga chronić akson przed dalszymi uszkodzeniami, ogólną degeneracją i ponownie zwiększa przewodność. Badane są procesy leżące u podstaw remielinizacji w nadziei na znalezienie metod leczenia chorób demielinizacyjnych , takie jak stwardnienie rozsiane .
Funkcjonować
Remielinizacja jest aktywowana i regulowana przez różne czynniki otaczające miejsca uszkodzeń, które kontrolują migrację i różnicowanie komórek prekursorowych oligodendrocytów. Remielinizacja wygląda inaczej niż mielinizacja rozwojowa strukturą utworzonej mieliny. Przyczyny tego są niejasne, ale mimo to właściwa funkcja aksonu zostaje przywrócona. Być może najbardziej interesujące są czynniki hamujące i promujące ten proces fizjologiczny. Jednym ze sposobów prześledzenia tego procesu jest śledzenie różnych sekwencji aktywacji białek, co pokazało, jak szybko rozpoczyna się remielinizacja po urazie (w ciągu kilku dni).
Charakterystyka remielinizowanych aksonów
aksonie miała miejsce remielinizacja, jest cienka osłonka mielinowa utworzona przez oligodendrocyt , chociaż powód, dla którego nowa osłonka mielinowa jest cieńsza, pozostaje niejasny. Można to określić ilościowo na podstawie współczynnika g, czyli stosunku średnicy samego aksonu do zewnętrznej średnicy mielinowanego włókna. Aksony z remielinizacją mają zwykle wartości bliższe 1, co wskazuje na cieńszą osłonkę mielinową niż te naturalnie zmielinizowane. Różnice w stosunku g są mniej widoczne w przypadku mniejszych aksonów.
Cieńsza mielina nie tylko przywraca ochronę aksonu przed degradacją, ale także przywraca większą prędkość przewodzenia . Jednakże prędkość przewodzenia nie jest tak duża, jak w przypadku aksonów z naturalnie mieliną, a węzły Ranviera są zwykle szersze, co skutkuje mniejszym pokryciem aksonu mieliną niż jest to naturalne.
Zaangażowanie OPC
Komórki prekursorowe oligodendrocytów , w skrócie OPC, są głównymi komórkami odpowiedzialnymi za remielinizację zdemielinizowanych aksonów. Aby nastąpiła remielinizacja, w OPC muszą zajść dwie zmiany fizjologiczne. Po wysłaniu sygnału o konieczności remielinizacji OPC najpierw migrują do uszkodzonego aksonu. Proces ten może być sygnalizowany lub wzmacniany przez mikroglej lub astrocyty w uszkodzonym miejscu aksonu, które stymulują migracyjne szlaki OPC. Stamtąd komórki muszą różnicować się z progenitorów w preoligodendrocyty, następnie oligodendrocyty premielinizujące, a na koniec dojrzałe oligodendrocyty. Te oligodendrocyty mogą następnie owinąć uszkodzone aksony nowymi osłonkami mielinowymi. Ten proces różnicowania obejmujący kilka faz ma wiele zaangażowanych i bezpośrednich ścieżek oraz czynników niezbędnych do zakończenia tego procesu. Całkowite zatrzymanie remielinizacji jest łatwe w przypadku awarii wielu szlaków.
Czynniki rozmnażania
Jedną z trudności w badaniu remielinizacji jest różnorodność czynników odgrywających rolę w różnicowaniu progenitorów oligodendrocytów. Chociaż niektóre czynniki sprzyjają, a inne hamują, nadal niektóre czynniki, o których wiadomo, że są zaangażowane, nie są jeszcze wystarczająco poznane, aby stwierdzić, czy sprzyjają, hamują, czy też jedno i drugie. Wiele czynników jest słabo poznanych i podlega wielu zmianom w miarę przeprowadzania badań.
Cytokiny i chemokiny
Cytokiny pośredniczą w odpowiedziach zapalnych , które sprzyjają usuwaniu patogenów i resztek, dzięki czemu można uniknąć dalszego uszkodzenia tkanki. Zbyt duża ilość może oznaczać śmierć komórki, ale całkowity brak namnażania cytokin podczas remielinizacji powoduje brak usuwania resztek z uszkodzonego miejsca aksonu; wykazano, że to gromadzenie się resztek mieliny i oligodendrocytów hamuje różnicowanie komórek prekursorowych oligodendrocytów. W szczególności cytokiny promują TNFR2 i ostatecznie TNF-alfa, który odgrywa kluczową rolę w różnicowaniu OPC.
Wykazano również, że chemokiny biorą udział w kierowaniu komórek odpornościowych do miejsc uszkodzeń aksonów, ułatwiając zapalenie i usuwanie resztek, a także prawdopodobnie kierując migracją OPC do miejsc uszkodzeń. Zatem chemokiny są bezpośrednio zaangażowane zarówno w migrację, jak i różnicowanie OPC. Znane są specyficzne chemokiny zaangażowane w każdy z tych dwóch procesów: CXCL12 jest związany z migracją, a różnicowanie wzrasta wraz ze wzrostem CXCR7 i spadkiem CXCR4. Wykazano, że w niektórych chorobach demielinizacyjnych poziom CXCL12 jest obniżony, co prawdopodobnie odgrywa rolę w niepowodzeniu demielinizacji. Nadal wiele pozostaje do zbadania w tej dziedzinie, ponieważ niektóre chemokiny, takie jak CXCR2, odgrywają rolę w zapaleniu i naprawie, ale w nieznany sposób budzi wiele kontrowersji.
Szlaki sygnalizacyjne
Zaproponowano, że LINGO1 , receptor komórkowy, bierze udział w regulacji remielinizacji. Uważa się, że hamuje nie tylko regenerację aksonów, ale także reguluje dojrzewanie oligodendrocytów poprzez hamowanie różnicowania OPC. Badania na zwierzętach sugerują, że hamowanie LINGO1 może sprzyjać różnicowaniu OPC, a tym samym remielinizacji, w miejscach demielinizacji. Wiadomo również, że ekspresja genu LINGO1 aktywuje RhoA, co może również odgrywać rolę w hamowaniu. Gromadzenie się resztek mielinowych może być odpowiedzialne za promowanie sygnalizacji LINGO1 i ogólne hamowanie.
Szlak receptora Notch-1 to kolejny szlak hamujący różnicowanie OPC. Kiedy ligandy Jagged1 i Delta, wytwarzane przez aksony, neurony i astrocyty, są stymulowane i wiążą się z błoną, dojrzewanie oligodendrocytów zostaje zahamowane. Szlak ten może również ułatwiać migrację pomimo hamowania różnicowania. W niektórych eksperymentach zmiana szlaku w celu zwiększenia różnicowania spowodowała zmniejszenie proliferacji OPC. Notch-1 mają działanie promujące lub hamujące .
Wykazano, że szlak Wnt-β-Catelin hamuje również remielinizację, gdy jest ona rozregulowana w organizmie . Wykazano, że przyczyną tego rozregulowania są choroby demielinizacyjne. Możliwe geny zaangażowane w ten szlak to TCF4 i OLIG2 , które ulegają ekspresji w dużych ilościach w obszarach, gdzie remielinizacja nie powiodła się z powodu chorób demielinizacyjnych.
Czynniki transkrypcyjne
Ekspresja genów może być najważniejszym czynnikiem w zrozumieniu remielinizacji i może okazać się kluczem do zrozumienia sposobów leczenia chorób demielinizacyjnych. Wykazano, że OLIG1 ma kluczowe znaczenie w rozwojowej mielinizacji i może być również ważny w remielinizacji. Wykazano również, że OLIG2 i TRF4 są ważne, szczególnie w szlaku Wnt-β-kateniny, najprawdopodobniej w hamowaniu remielinizacji. NKX2-2 to gen kodujący białko, które może zwiększać liczbę OPC w małych ilościach, prawdopodobnie współpracując w jakiś sposób z OLIG2 w celu różnicowania OPC w dojrzałe oligodendrocyty. W miarę odnalezienia i powiązania większej liczby genów biorących udział w remielinizacji więcej wiedzy na temat promocji i hamowania zostanie poznane.
Receptor androgenowy (AR) i testosteron
Na modelu mysim wykazano, że testosteron, działając poprzez receptor androgenowy (AR), odgrywa ważną rolę w remielinizacji przez oligodendrocyty. Ci sami autorzy zauważają, że AR wyewoluował ze zduplikowanego genu przypadkowo z rozwojem mieliny u kręgowców szczękowych.
Inne czynniki
Wiadomo, że wraz ze wzrostem wieku następuje spadek wydajności (zarówno szybkości, jak i wielkości) remielinizacji w zdemielinizowanych aksonach. Jest to prawdopodobnie związane z regulacją w dół niektórych genów ulegających ekspresji wraz z wiekiem. Badania nad tym zagadnieniem są szczególnie ważne w przypadku osób starszych, u których mielina i aksony są bardziej podatne na zwyrodnienie OUN.
Semaforyny klasy 3 (SEMA3), pierwotnie zidentyfikowane jako cząsteczki kierujące aksonami , odgrywają rolę w remielinizacji. Na przykład SEMA3 modulują rekrutację komórek prekursorowych oligodendrocytów i ich różnicowanie w oligodendrocyty. Ponadto wiadomo , że SEMA3a odpycha komórki Schwanna .
Czynniki wzrostu to aktywne polipeptydy kontrolujące różnicowanie i wzrost biologiczny w reagujących komórkach. Wykazano, że odgrywają znaczącą rolę. Ze względu na dużą różnorodność tych czynników trudno jest przeprowadzić szczegółowe badania, ale wiedza na temat leczenia chorób demielinizacyjnych może być bardzo istotna. Niektóre z badanych czynników to EGF (o którym wiadomo, że wzmaga mielinizację), IGF-1 , PDGF i FGF
Receptory Toll-Like są również zaangażowane w remielinizację, najprawdopodobniej hamując remielinizację i różnicowanie OPC. Istnieje wiele rodzajów tych receptorów, ale większość z nich ma tendencję do zwiększania się, szczególnie w przewlekłych stadiach chorób demielinizacyjnych, co sugeruje, że mogą one być powiązane z niewydolnością remielinizacji.
MikroRNA nie jest dobrze poznane, ale może odgrywać mniejszą lub większą rolę w remielinizacji. MikroRNA może odgrywać rolę w redukcji CD47, która sprzyja fagocytozie mieliny. Wykazano, że niektóre mikroRNA sprzyjają różnicowaniu OPC poprzez zaangażowanie i utrzymanie genów, które utrzymują niezróżnicowanie OPC.
Leczenie choroby
Całkowite zrozumienie czynników hamujących i promujących OPC wydaje się być kluczem do zwalczania chorób demielinizacyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane, które powodują niepowodzenie remielinizacji. Czynniki hamujące są postrzegane nie tylko jako sposoby na zatrzymanie niepowodzenia remielinizacji, ale czynniki promujące są postrzegane jako ułatwiające remielinizację w obliczu zahamowanych procesów. Trwają także badania nad komórkami macierzystymi, mające na celu sprawdzenie, jak różnicować nerwowe komórki macierzyste w dojrzałe oligodendrocyty, które będą aktywowane w miejscach demielinizacji. Przyglądanie się znanym czynnikom mielinizacji rozwojowej może również dobrze przełożyć się na promocję remielinizacji.
Stwardnienie rozsiane
Stwardnienie rozsiane , czyli stwardnienie rozsiane, jest najczęstszą chorobą demielinizacyjną, na którą średnio cierpi co najmniej 30 na 100 000 osób na całym świecie. Stosunek ten jest znacznie wyższy niż w niektórych obszarach świata. Podczas gdy wczesne stadia stwardnienia rozsianego są mniej zauważalne, stadia przewlekłe mogą znacznie obniżyć jakość życia pacjenta poprzez ograniczenie funkcji motorycznych. Choroba demielinizacyjna atakuje mielinę aksonów w ośrodkowym układzie nerwowym na drodze autoimmunologicznej wady. Chociaż remielinizacja jest bardzo skuteczna we wczesnych stadiach stwardnienia rozsianego, powoduje niepowodzenie remielinizacji w bardziej przewlekłych stadiach. Ponieważ aksony pozostają odsłonięte, bez mieliny, ich prędkość przewodzenia spada z powodu braku zwiększonego potencjału pomiędzy węzłami Ranviera . Nie tylko zmniejsza się przewodnictwo, ale nagi akson jest również znacznie bardziej podatny na całkowitą degradację, co skutkuje całkowitą utratą funkcji niektórych funkcji motorycznych. Utrata aksonów z powodu braku ochrony sprawia, że stwardnienie rozsiane jest tak wyniszczające. Uważa się, że degradacja jest gorsza niż skutki demielinizacji. Zdegenerowany akson nie może się regenerować jak mielina, dlatego badania mające na celu promowanie remielinizacji są o wiele ważniejsze. U niektórych osób stwardnienie rozsiane ma cięższy przebieg niż u innych, najprawdopodobniej z powodu uwarunkowań rodzinnych i sposobu ekspresji genów w ich obrębie. Ogólna przyczyna stwardnienia rozsianego sama w sobie jest całkowicie nieznana. Zmiana ważnych szlaków różnicowania OPC, takich jak Notch-1, Wnt i LINGO1, może okazać się możliwym sposobem leczenia tej choroby. Stosowanie przeciwciał do zatrzymywania lub promowania niektórych części tych szlaków mogłoby być możliwymi terapiami pomagającymi zwiększyć różnicowanie OPC. W miarę lepszego zrozumienia szlaków można wyróżnić różne ich części jako możliwe obszary terapeutyczne sprzyjające remielinizacji.
Wyniki CCMR-One, badania klinicznego wpływu beksarotenu na pacjentów ze stwardnieniem rozsianym prowadzonego przez Uniwersytet w Cambridge, wykazały, że lek może powodować remielinizację, ale nie doprowadzi do zastosowania leku w terapii, ze względu na do jego profilu ryzyka.
Przyszłe badania
Nadal wiele nie wiadomo na temat remielinizacji. Stale odkrywane są nowe ścieżki w obszarach regulacji genów, wykorzystania przeciwciał jako antagonistów i promowania różnicowania komórek macierzystych. Istnieje wiele czynników regulacyjnych, takich jak Lingo-1, Olig-1, Id2, Id4, Hes5 i Sox6, których rola nie jest dobrze poznana i może okazać się kluczem do opracowania nowych metod leczenia chorób demielinizacyjnych. Jedną z największych trudności w badaniu chorób demielinizacyjnych, a tym samym remielinizacji, jest to, że zachodzi ona w ośrodkowym układzie nerwowym. Najdokładniejsze badanie remielinizacji wymagałoby nieetycznych i inwazyjnych eksperymentów oraz obserwacji ludzkiego mózgu i rdzenia kręgowego. Z tego powodu naukowcy ograniczają się do badania pacjentów z chorobami demielinizacyjnymi po ich śmierci. Prawie niemożliwe jest określenie, co dokładnie wydarzyło się w wyniku rozwoju choroby, ponieważ większość osób umiera w przewlekłych stadiach choroby demielinizacyjnej. Inną metodą badania chorób demielinizacyjnych jest wykorzystanie zwierząt. W szczególności do badania remielinizacji powszechnie wykorzystuje się szczury i myszy. Najczęściej stosowane modele opierają się na toksynach wykorzystywanych do wywoływania ogniskowej lub uogólnionej demielinizacji w OUN. W przeciwieństwie do modeli zwierzęcych naśladujących stwardnienie rozsiane, takich jak Eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia , czyli EAE, modele toksyn pozwalają na precyzyjnie kontrolowaną demielinizację. EAE jest indukowane przez uwrażliwienie immunologiczne zwierząt na składniki mieliny. Chociaż EAE to nie to samo, co stwardnienie rozsiane, odtwarza podobne środowisko i wiele takich samych efektów.